脊髄性筋萎縮症(SMA) 治療

運動ニューロン疾患に対する進行予防治療は、SBMAに対するリュープリンに引き続き2つ目になります。
主にSMN1遺伝子変異による脊髄性筋萎縮症と確定診断された場合には、核酸医薬の一種であるスピンラザ髄注12mgによって、疾患修飾治療が可能となります。
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卵円孔開存(patent foramen ovale:PFO) update

Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med. 2017 Sep 14;377(11):1033-1042.
中等度以上のシャントを有するPFOを有する潜因性脳梗塞では抗血小板薬単独よりもPFO閉鎖術を加えたほうが脳卒中再発率が低かったが、心房細動の発症は多かった

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脳灌流画像 診断

はじめに
脳の灌流状態の評価は、脳血管障害(CAS, CEA, バイパスなど)だけでなく代謝性疾患、変性疾患など様々な病態で重要と考えられますが、「脳血流が、、、」という曖昧なセリフを吐く神経内科医が多くいますし、そもそもCBFとCBVの日本語が同一であることも問題かも知れません。
まず、脳灌流関連パラメーターは代表的なものでは以下のものが知られています。

    Cerebral perfusion pressure (CPP:脳灌流圧):脳は自動調節能があるため、ある程度のCPPの低下があってもCBFは保たれます
    Cerebral Blood Flow (CBF:脳血流量): 脳組織の毛細血管の血流で、脳組織単位重量(100g)あたりの毎分流量としてmL/100g/分という単位を使うことが多いと思います
    Cerebral Blood Volume (CBV:脳血流量): 脳組織の毛細血管、細小静脈の体積で、脳組織単位重量(100g)あたりの血管容積として、mL/100gという単位を使うことが多いと思います
    Mean Transit Time (MTT): 脳毛細血管に血液が留まる時間で、単位は秒、CBV/CBFで求められます。この値の上昇は脳循環予備能の低下時にみられます。
    Oxygen extraction fraction(OEF:酸素摂取率)
    Cerebral metabolic rate for oxygen(CMRO2:脳酸素消費量):脳血流 x 脳酸素摂取率 x 動脈血酸素含量 で求められます

これらのパラメーターは脳虚血では、虚血の軽い状態(右)から脳梗塞(左)の状態に向けて、以下のように変化します。


検査

    脳CT:Perfusion CT、Xenon CTは比較的定量性に優れています
    脳MRI:ASL(造影剤不要)はCBFしかわかりませんが、perfusion-weighted MRI(PWI:造影剤が必要)であればCBF, CBV, MTTが測定可能です。MRIは利便性は高いのですが定量性は優れません
    脳SPECT:CBFの測定と、SPECT特有の検査としてダイアモックスSPECTによる脳血流予備能の評価が可能です。動脈採血も加えると、comparableな値を得ることが出来ます
    脳PET:最も定量性に優れます。CBFに加えて、OEF, CMRO2の測定が可能ですが、測定可能施設が限られています
    血管造影検査:CBF(に近似した)が測定できます
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テクフィデラ(フマル酸ジメチル) 治療

概要
テクフィデラ(フマル酸ジメチル)は、多発性硬化症の再発予防薬です。
主に細胞保護機構であるNrf2経路の活性化を介して、抗炎症作用と神経保護作用を発揮すると考えられています。抗炎症作用としては、Nrf2がIL-6やIL-1β遺伝子の発現を阻害することで炎症を抑制するなどの知見が知られています。

用法
1回120mg 1日2回から投与を開始し、1 週間後に1回240mg 1日2回に増量。朝・夕食後に経口投与
注意:主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、状態を慎重に観察しながら1ヵ月程度の期間 1回120mg 1日2回投与に減量することができる。

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Overshunting associated myelopathy(OSAM)治療

overdrainageの原因となっている、VPシャントの交換、圧調整、結紮、抜去によって多くの例が症状の改善を認めます。

頸髄造影MRI:本例では上位頸髄前方に造影される構造物を認め、これにより頸髄が圧迫されています。この造影されている構造物が、脊髄硬膜外静脈です(左)。シャントの抜去後にはこれらの所見は改善しています(右)refより抜粋

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Overshunting associated myelopathy(OSAM)診断

はじめに
Overshunting associated myelopathy(OSAM)とは、VPシャント挿入に伴って低髄圧になった場合に、Craniocervical junction(CCJ)を中心に脊髄硬膜外静脈が拡張して、圧排性にmyelopathy(頸髄症)を起こす疾患です。低髄圧であることと、シャント抜去によって神経症状の改善がみられることが多いことから、シャントによるoverdrainageが原因と推察されています。


Anterior epidural venous plexus、posterior epidural venous plexusが、本疾患で拡張する静脈です。

症状

    四肢麻痺、錐体路症状
    感覚障害、感覚性失調
    低髄圧であるにも関わらず、頭痛が出現しないという特徴があるようです

検査

    髄液:圧の低下
    頸髄MRI:両側前方、及び後方から圧迫されるため特徴的な画像を呈します(下図)
    脳MRI:髄液圧低下を反映した、硬膜の肥厚、下垂体の腫大、小脳扁桃の下垂。overdrainageによる側脳室の狭小化を見ることもありますが、その所見がないこともあります。
    造影CT/造影MRI:脊髄硬膜外静脈怒張がCCJ-C3付近にみられます


頸髄造影MRI:本例では上位頸髄前方に造影される構造物を認め、これにより頸髄が圧迫されています。この造影されている構造物が、脊髄硬膜外静脈です。refより抜粋

病態
Monoro Kellie doctorine(頭蓋内の容積は一定であり、脳そのものと髄液、血液の和は一定に保たれる)の法則を持ち出すことによって、以下のような仮説が考えられています。しかし、VPシャントの場合は、なぜ頸髄硬膜外静脈が拡張するのかはっきりとはわかっていません。
1. VPシャントにより側脳室から直接髄液が喪失
2. Monoro Kellie doctorineにより静脈還流量を増やして代償機構が働く
3. 脊髄硬膜外静脈の拡張
また、増加した静脈血は内頸静脈、椎骨静脈、硬膜外静脈を介して頭蓋外に流出します。OSAMにおいて、内頸静脈のflowが悪い症例がありステントを留置した症例報告もありますが、効果が乏しかったことから内頸静脈のflowの障害は本疾患の病態に強くは関与していないと考えます。

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高リポプロテイン(a)血症 [Lp(a)] update

Emerging Therapeutic Options for Lowering of Lipoprotein(a): Implications for Prevention of Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep. 2016;18:69.
高Lp(a)血症に対する治療戦略[総説]

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高リポプロテイン(a)血症 [Lp(a)] 治療

総説

はじめに
強力なLDL低下作用を有するスタチン系薬剤やフィブラート系薬剤では、Lp(a)の低下はほとんど期待できず、上昇してしまうこともあるようです。現在は、ニコチン酸摂取でLp(a)を低下させたとの報告があることから第一選択薬とされています。しかしながら、有効性の証明はしっかりとされていません。
近年使用可能となったPCSK9阻害薬は、Lp(a)の低下が見られたとの報告があります[ref]

ニコチン酸系薬(beyond plasma lipid modification)が基本

    ユベラN/ユベラニコチネート(ニコチン酸トコフェロール) 100-200mg×3、1日3回
    ペリシット(ニセリトロール) 250mg×3、 1日3回食直後
    コレキサミン(ニコモール) 200-400mg×3、1日3回食後

抗血栓療法
脳梗塞発症後は、やはり抗血小板薬の処方が望まれます

食餌療法
パーム油などの摂取がLp(a)を軽度ながら低下させることが知られています

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高リポプロテイン(a)血症 [Lp(a)] 診断

構造と動態
リポ蛋白(a)[Lp(a)]は、動脈硬化の独立した危険因子であることから神経内科領域では脳梗塞の原因がはっきりしない場合に測定することがあります。
リポ蛋白(a)の構造は、LDLを中心としてその周辺のApo B100にApo(a)と呼ばれる糖蛋白がSS結合してできた脂質高分子複合体です。


分子の大きさはLDLとVLDLの中間で、半減期は約3.3日のようです。リポ蛋白(a)は、LDLと同様にコレステロールを多く含むリポ蛋白ですので、動脈壁へのコレステロールの沈着に直接関与しています。しかしながら、妊娠、閉経、手術、外傷などにより増加するものの、運動や食事の影響は受けないという特徴があります(血中濃度は遺伝的に決定され、環境因子による影響は少ない)。つまり、家族歴の聴取も重要です。
LDL値との相関はないことが多く、LDL値正常であってもLp(a)が高値であることもありますので個別の測定が必要です。

作用機序

    抗線溶作用:Lp(a)のplasminogen受容体拮抗作用によって線溶抑制状態となります
    動脈硬化促進作用:TGF-βの活性抑制による中膜平滑筋細胞の増殖促進作用や、酸化リン脂質に対するスカベンジャー作用がストレス増大時に過負荷状態となり、血管壁マトリックスに蓄積する

血中Lp(a)濃度が25-40 mg/dlを超えると動脈硬化、血栓症、虚血性心疾患、虚血性脳血管障害の合併が増加します。また、抗線溶作用もあることから、肺塞栓(PE)、深部静脈血栓症(DVT)の危険因子としても知られています。

脳梗塞との関連
Lp(a) >30mg/dlで脳梗塞が2.23倍となる報告があります。主にはアテローム血栓性脳梗塞や若年性脳梗塞と関連して報告されていますが、脳小血管の虚血病巣を見ることもあります(その場合も微小脳出血は少ない印象があります)。

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レジデントのためのNIHSS score calculator

リストの順にラジオボタンにチェックを入れて、合計ボタンを押して下さい。決して逆に行ったり評点を変更してはなりません。


意識水準:気管内挿管、言語的障壁あるいは口腔の外傷などによって評価が妨げられたとしても、患者の反応をどれか一つに評価選択すること。痛み刺激を加えられた際に患者が反射的姿勢以外には全く運動を呈さない場合のみ3点とする。

0点:完全に覚醒、的確に反応する
1点:覚醒していないが簡単な刺激で覚醒し、命令に答えたり、反応したりできる
2点:注意を向けさせるには繰り返す刺激が必要か、あるいは意識が混濁していて(常同的ではない)運動を生じさせるには強い刺激や痛み刺激が必要である
3点:反射的運動や自立的反応しかみられないか、完全に無反応、弛緩状態、無反射状態である


質問:検査日の「月名」および「年齢」を尋ねる。返答は正解でなければならず、近似した答えは無効。失語症、混迷の患者は2点。気管内挿管、口腔外傷、強度の構音障害、言語的障壁あるいは失語症によらない何らかの問題のために患者が話すことができなければ、1点とする。最初の応答のみを評価し、検者は言語的あるいは非言語的てがかりを与えてはならない。
注>失語症の患者に対して、「質問」では、2点を与えることになっている

0点:両方の質問に正解
1点:一方の質問に正解
2点:両方とも不正解


命令:開閉眼を命じ、続いて手の開閉を命じる。もし手が使えないときは他の1段階命令に置換可。実行しようとする明らかな企図は見られるが、筋力低下のために完遂できないときは点を与える。患者が命令に反応しないときはパントマイムで示す。外傷、切断または他の身体的障害のある患者には適当な1段階命令に置き換える。最初の企図のみを評価する(何度も命令を繰り返してはいけない)。
注>「命令」では、パントマイムで示しても良いことになっている。それでも出来なければ、2点を与える

0点:両方とも可能
1点:一方だけ可能
2点:両方とも不可能


注視:水平運動のみ評価。随意的あるいは反射的(oculocephalic)眼球運動(人形の目手技)を評価。カロリックテストは行わない。共同偏視を有しているが、随意的あるいは反射的これを克服可能なら1点、単一のIII,IV,VIの麻痺を有するときは1点とする。すべての失語症患者で評価可能である。眼外傷、眼帯、病前からの盲、あるいは他の視野視力障害を有する患者は反射的運動あるいは適切な方法で評価する。視線を合わせ、患者の周りを横に動くことで注視麻痺の存在を検知できることがある。

0点:正常
1点:注視が一側あるいは両側の眼球で異常であるが、固定した偏視や完全注視麻痺ではない
2点:「人形の目」手技で克服できない固定した偏視や完全注視麻痺


視野:対座法で評価する。視野(上下1/4)で動かしている指あるいはthreatで検査する。患者を励ましてもよいが、動いている指の方を適切に向くのなら0点、一側眼の盲や単眼の場合は健常側の視野を評価する。1/4盲を含む明らかな左右差が認められた時のみ1点。もし全盲であればどのような理由であっても3点とする。
注>部分的半盲は1点とする。1/4盲、または同時刺激して片方を無視することがあれば1点を入れるという解説がされている

0点:視野欠損なし
1点:部分的半盲
2点:完全半盲
3点:両側性半盲(皮質盲を含む)


麻痺-顔:歯を見せるか笑ってみせる、あるいは目を閉じるように命じるかパントマイムで示す。反応の悪い患者や理解力のない患者では痛み刺激に対する渋面の左右差でみる。顔面外傷、気管内挿管、包帯、あるいは他の身体的障壁のため顔面が隠れているときは、できるだけこれらを取り去って評価する.
注>顔面麻痺:普通脳卒中の場合には顔面の半分だけであるが、この場合、末梢性の顔面麻痺が3と一番高くなっている。顔面麻痺が検者間で最も一致率が悪いと報告されている。

0点:正常な対称的な動き
1点:鼻唇溝の平坦化、笑顔の不対称
2点:顔面下半分の完全あるいはほぼ完全な麻痺
3点:顔面半分の動きがまったくない


麻痺-上肢:上肢は90°(座位)または45°(仰臥位)に置く。失語症患者には声やパントマイムで示すが、痛み刺激は用いない。最初は非麻痺側から評価する。切断肢や肩の癒合があるときは9点とするが、検者は9点とつけた理由を明記しておく。
注>上下肢の運動:失語症の患者でも評点する。9点は合計点には加えない。

非麻痺側
0点:90°(45°)に10秒間保持可能
1点:90°(45°)に保持可能も、10秒以内に下垂、ベッドを打つようには下垂しない
2点:重力に抗せるが、90°(45°)まで挙上できない
3点:重力に抗せない。ベッド上に落ちる
4点:全く動きが見られない
9点:切断、関節癒合
麻痺側
0点:90°(45°)に10秒間保持可能
1点:90°(45°)に保持可能も、10秒以内に下垂、ベッドを打つようには下垂しない
2点:重力に抗せるが、90°(45°)まで挙上できない
3点:重力に抗せない。ベッド上に落ちる
4点:全く動きが見られない
9点:切断、関節癒合


麻痺-下肢:下肢は30°(必ず仰臥位)に置く。失語症患者には声やパントマイムで示すが、痛み刺激は用いない。最初は非麻痺側から評価する。切断肢や股関節の癒合があるときは9点とするが、検者は9点とつけた理由を明記しておく。
注>上下肢の運動:失語症の患者でも評点する。9点は合計点には加えない。

非麻痺側
0点:30°を5秒間保持可能
1点:30°を保持可能も、5秒以内に下垂。ベッドを打つようには下垂しない
2点:重力に抗せるが、落下する
3点:重力に抗せない、即座にベッド上に落ちる
4点:全く動きが見られない
9点:切断、関節癒合
麻痺側
0点:30°を5秒間保持可能
1点:30°を保持可能も、5秒以内に下垂。ベッドを打つようには下垂しない
2点:重力に抗せるが、落下する
3点:重力に抗せない、即座にベッド上に落ちる
4点:全く動きが見られない
9点:切断、関節癒合


運動失調:指-鼻-指試験、踵-膝試験は両側で施行。開眼で評価し、視野障害がある場合は、健側の視野で評価する。筋力低下の存在を割り引いても存在するときのみ陽性とする。理解力のない患者、片麻痺の患者は0点、切断肢や関節癒合が存在する場合、9点とするが、検者は9点とした理由を明記する。全盲の場合は伸展位から鼻に触れることで評価する.

0点:なし
1点:1肢に存在
2点:2肢に存在
9点:切断、関節癒合


感覚:知覚または検査時の痛みに対する渋面、あるいは意識障害や失語症患者での痛み刺激からの逃避反応により評価する。半側感覚障害を正確に調べるのに必要な多くの身体部位(前腕、下肢、体幹、顔面)で評価すること。重篤あるいは完全な感覚障害が明白に示された時のみ2点を与える。従って、混迷あるいは失語症患者は1点または0点となる。脳幹部脳血管障害で両側の感覚障害がある場合、2点とする。無反応、四肢麻痺の患者2点とする。昏睡患者は2点とする。
注>全く正常であれば0点で、全く解らないのは2点であり、その中間は全て1点となる

0点:正常
1点:痛みを鈍く感じるか、あるいは痛みは障害されているが触られていることはわかる
2点:触られていることもわからない


言語:これより前の項目の評価を行っている間に言語に関する多くの情報が得られている。絵カードの中で起こっていることを尋ね、呼称カードの中の物品名を言わせ、文章カードを読ませる。言語理解はここでの反応およびこれ以前の評価時の命令に対する反応から判断する。もし、視覚障害によってこの検査ができないときは、手の中に置かれた物品の同定、復唱、発話を命ずる。挿管されている患者は書字するようにする。混迷や非協力的患者でも評価をし、昏睡患者、患者が完全に無言か1段階命令にまったく応じない場合は3点とする
注>失語がなければ0点、軽度から中等度の失語は1点、重度の失語は2点、全くの失語や昏迷は3点となる

0点:正常
1点:明らかな流暢性・理解力の障害はあるが、表出された思考、表出の形に重大な制限を受けていない。しかし、発語や理解の障害のために与えられた材料に関する会話が困難か不能である。患者の反応から答えを同定することが可能。
2点:コミュニケーションは全て断片的な表出からなり、検者に多くの決めつけ、聞き直し、推測が必要。交換される情報の範囲は限定的で、コミュニケーションに困難を感じる。患者の反応から答えを同定することが不可能
3点:有効な発語や聴覚理解は全く認められない


構音障害:もし患者が失語症でなかったら、前出のカード音読や単語の復唱をさせることから適切な発話の例を得ておく。もし患者が失語症なら自発語の構音の明瞭さを評価する。挿管、発話を妨げる他の身体的障壁があるときは9点とする。検者は9点とつけた理由を明記しておく。患者にこの項目の評価の理由を告げてはならない
注>挿管をしている場合は9点となるが合計点には加えない

0点:正常
1点:少なくともいくつかの単語で構音が異常で、悪くとも何らかの困難は伴うものの理解し得る
2点:構音異常が強く、検者が理解不能である
9点:挿管、身体的障壁


消去現象と無視:これより前の項目を評価している間に無視を評価するための充分な情報を得られている。もし2点同時刺激を行うことを妨げる様な重篤な視覚異常がある場合、体性感覚による2点同時刺激(閉眼)で正常なら評価は正常(0点)とする。失語があっても両側に注意を向けているようにみえるとき、評価は正常(0点)とする。視空間無視や病態失認の存在は無視の証拠としてよい。無視は存在したときのみありと評価されるので、評価不能はありえない。
注>視野刺激で問題があった時には1点を与える

0点:正常
1点:視覚、触覚、聴覚、視空間あるいは自己身体に対する不注意。1つの感覚様式で2点同時刺激に対する消去現象
2点:重度の半側不注意あるいは2つ以上の感覚様式にたいする消去現象。一方の手を認識しない、または空間の一側にしか注意を向けない



合計
(9点の項目は合計に加えていません。最高スコアは42点です)

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