Bill and Ben

後天性銅欠乏症(銅欠乏性脊髄神経障害)

銅欠乏症を検索(PubmedGoogle scholar)

はじめに
銅は生体内では鉄、亜鉛に次いで多い微量元素です。チトクロームCオキシダーゼ、チロシナーゼ、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ (Superoxide dismutase; SOD)などの銅酵素の活性中心に結合することによって、エネルギー産生や細胞呼吸、鉄の代謝、活性酸素除去の抗酸化作用、神経伝達物質の産生、結合組織形成など生体の基本的な機能に関与すると言われています。
銅の吸収と排泄は、銅輸送システムによって厳密に管理されているため、ウィルソン病などの先天的な銅代謝異常がある場合を除いては銅過剰による組織への過剰沈着は非常に稀で、臨床的には欠乏症が問題となります。
銅欠乏症では、脊髄、末梢神経障害、特にVitB12欠乏による亜急性連合性脊髄変性症に類似した神経症状を来すことがあります。

銅の吸収と排泄
経口摂取した銅の一部は胃・十二指腸から、大部分は小腸近位部より吸収されます。以下のようなトランスポーターが有名です。

  • CTR1 (copper transporter 1):小腸絨毛の腸管細胞に存在する銅トランスポーター
  • ATP7A:銅輸送ATPase、メンケス病に関連した蛋白です
  • DMT1 (divalent metal transporter 1)

吸収された銅は門脈を介して肝臓に取り込まれ、血液中では90%以上がセルロプラスミンと結合して存在します。銅の体内貯蔵量は少ないようで、大部分は肝臓から胆汁を介して体外に、一部は腎臓から尿中に排泄されます。

銅欠乏症の原因
通常、成人では経口摂取が可能であれば銅欠乏症を呈することは極めて稀です。
  • 先天性銅代謝異常:メンケス病
  • 後天的な要因:上部消化管手術(最多)、亜鉛の過剰摂取、消化器疾患による吸収障害(セリアック病など)、薬剤性(銅キレート剤やノベルジン )
銅欠乏症による神経障害
脊髄症 (myelopathy)、脊髄神経症 (myeloneuropathy)、末梢神経障害 (neuropathy)が多く報告されています。ミトコンドリアの電子輸送に関わる酵素であるチトクロームCオキシダーゼやメチレーションに関わる銅依存性酵素の機能不全が神経障害の原因として推定されています。
  • 深部感覚障害:振動覚・位置覚低下、Romberg徴候陽性
  • 下肢痙性
  • 末梢神経障害:polyneuropathyパターンが多い
  • 後根神経節障害:報告はあるが非常にまれ
  • 視神経障害:霧視やVEPでのP100潜時の延長
  • その他:嗅覚異常、味覚異常、小脳失調、ミオパチー、認知機能障害
検査所見
  • 血液検査:血球減少、血清銅低下、血清セルロプラスミン低下、赤血球SOD活性低下、血清亜鉛値。(ただし、銅やセルロプラスミンは、妊娠、感染症、血液疾患、心疾患、悪性腫瘍、炎症性疾患や術後などの種々の要因で増加してしまい低下の度合いの評価が難しいこともあります)
  • 尿検査:尿中銅は血中のセルロプラスミン非結合銅を反映しますので、24時間蓄尿中の銅排泄量は銅欠乏症では低値のこともあれば、正常のこともあります(感度低い)
  • 髄液検査:正常から軽度の蛋白上昇
  • MRI:頸髄から胸髄にかけて後索にT2高信号が検出されることもあります
  • 骨量測定:骨粗鬆症の有無を確認する
  • NCS:CMAPやSNAPの振幅低下
  • SEP:中枢感覚伝導時間(central somatosensory conduction time; CSCT)延長、N9-N13潜時が延長
  • 腓腹神経生検:有髄線維密度減少、ミエリン球(myelin ovoid)や軸索の再生像と言った急性と慢性期の軸索変性の所見。稀に、神経周膜血管周囲に単核細胞の浸潤を認たという報告もあります。
頸髄MRI:治療前は脊髄後索中心にT2高信号がみられます(A, C、矢頭)。銅補充後は異常T2高信号が消失しています (B, D)
治療

銅欠乏症による神経症状は、VitB12欠乏による亜急性連合性脊髄変性症と比較すると、治療に対する反応性乏しく、後遺症が残存する症例が多い印象があります。早期に診断して、原因を取り除くことが重要です。
また、血清銅、セルロプラスミンの値をモニターしながら銅補充を行う必要があります。明確なガイドラインはありませんが、銅の吸収障害がある場合には経静脈的(エレメンミックなど)に、その他は経口での補充になるかと思います。厚生労働省の報告では、成人男性で0.9-1.0 mg/日、女性 0.7-0.8 mg/日が推奨量とされています。
その他、免疫抑制剤やステロイド、免疫グロブリン療法、血漿交換療法などの免疫療法をを行なった症例報告はありますが、有効性は明確ではありません。
治療開始より、1ヵ月で銅のバランスが正常化、約2ヵ月で血液像の改善、約10ヵ月で脊髄MRIでの異常信号が改善するようです。

Ocular neuromyotonia

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はじめに
外眼筋が自発的に攣縮して発作的な複視や斜視を来す稀な疾患です。そもそも発作的に複視が生じる疾患は非常に稀ですが、特に注視によって誘発される特徴があります。一度診断すると二度と忘れることのない特徴的な症状ですが、重症筋無力症と誤診されていることもあります。1966年にClarkらにより症例報告されて、1970年にRickerらがOcular neuromyotoniaと命名しました。
主には放射線治療後(2か月〜20年後)に、脳神経(動眼神経>外転神経>滑車神経)の過興奮が生じることが原因です。

原因

  • 放射線治療後:原因の60%を占める最多の病態です。上咽頭癌など眼窩が照射部位に含まれることが多いように思われます
  • 血管による脳神経の圧迫
  • 甲状腺眼症
  • 動脈瘤
  • などなど

    症状
    注視や過呼吸などによって誘発される外眼筋の攣縮によって、発作的な複視、斜視が生じます。両側性は稀で、ほとんどが片側性で、発作時間は約1分です。
    下の動画では、注視後に正面視すると右眼が勝手に「発作的」に外転し複視が生じています。

    治療
    脳神経の過興奮はNaチャンネルが関連しているため、Naチャンネル遮断薬(カルバマゼピン、メキシレチンなど)が用いられ、多くの例で著効します。ビムパットも効くかもしれません。
    原因が放射線療法語の場合は、脳神経系の障害は 放射線性神経障害の一種と考えることも出来ます。つまり、放射線性神経障害で報告のあるステロイド、抗凝固療法などがpartialに効果を発揮する可能性もあるかと考えられます。

    脳灌流画像 診断

    はじめに
    脳の灌流状態の評価は、脳血管障害(CAS, CEA, バイパスなど)だけでなく代謝性疾患、変性疾患など様々な病態で重要と考えられますが、「脳血流が、、、」という曖昧なセリフを吐く神経内科医が多くいますし、そもそもCBFとCBVの日本語が同一であることも問題かも知れません。
    まず、脳灌流関連パラメーターは代表的なものでは以下のものが知られています。

      Cerebral perfusion pressure (CPP:脳灌流圧):脳は自動調節能があるため、ある程度のCPPの低下があってもCBFは保たれます
      Cerebral Blood Flow (CBF:脳血流量): 脳組織の毛細血管の血流で、脳組織単位重量(100g)あたりの毎分流量としてmL/100g/分という単位を使うことが多いと思います
      Cerebral Blood Volume (CBV:脳血流量): 脳組織の毛細血管、細小静脈の体積で、脳組織単位重量(100g)あたりの血管容積として、mL/100gという単位を使うことが多いと思います
      Mean Transit Time (MTT): 脳毛細血管に血液が留まる時間で、単位は秒、CBV/CBFで求められます。この値の上昇は脳循環予備能の低下時にみられます。
      Oxygen extraction fraction(OEF:酸素摂取率)
      Cerebral metabolic rate for oxygen(CMRO2:脳酸素消費量):脳血流 x 脳酸素摂取率 x 動脈血酸素含量 で求められます

    これらのパラメーターは脳虚血では、虚血の軽い状態(右)から脳梗塞(左)の状態に向けて、以下のように変化します。


    検査

      脳CT:Perfusion CT、Xenon CTは比較的定量性に優れています
      脳MRI:ASL(造影剤不要)はCBFしかわかりませんが、perfusion-weighted MRI(PWI:造影剤が必要)であればCBF, CBV, MTTが測定可能です。MRIは利便性は高いのですが定量性は優れません
      脳SPECT:CBFの測定と、SPECT特有の検査としてダイアモックスSPECTによる脳血流予備能の評価が可能です。動脈採血も加えると、comparableな値を得ることが出来ます
      脳PET:最も定量性に優れます。CBFに加えて、OEF, CMRO2の測定が可能ですが、測定可能施設が限られています
      血管造影検査:CBF(に近似した)が測定できます

    テクフィデラ(フマル酸ジメチル) 治療

    概要
    テクフィデラ(フマル酸ジメチル)は、多発性硬化症の再発予防薬です。
    主に細胞保護機構であるNrf2経路の活性化を介して、抗炎症作用と神経保護作用を発揮すると考えられています。抗炎症作用としては、Nrf2がIL-6やIL-1β遺伝子の発現を阻害することで炎症を抑制するなどの知見が知られています。

    用法
    1回120mg 1日2回から投与を開始し、1 週間後に1回240mg 1日2回に増量。朝・夕食後に経口投与
    注意:主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、状態を慎重に観察しながら1ヵ月程度の期間 1回120mg 1日2回投与に減量することができる。

    Overshunting associated myelopathy(OSAM)治療

    overdrainageの原因となっている、VPシャントの交換、圧調整、結紮、抜去によって多くの例が症状の改善を認めます。

    頸髄造影MRI:本例では上位頸髄前方に造影される構造物を認め、これにより頸髄が圧迫されています。この造影されている構造物が、脊髄硬膜外静脈です(左)。シャントの抜去後にはこれらの所見は改善しています(右)refより抜粋

    Overshunting associated myelopathy(OSAM)診断

    はじめに
    Overshunting associated myelopathy(OSAM)とは、VPシャント挿入に伴って低髄圧になった場合に、Craniocervical junction(CCJ)を中心に脊髄硬膜外静脈が拡張して、圧排性にmyelopathy(頸髄症)を起こす疾患です。低髄圧であることと、シャント抜去によって神経症状の改善がみられることが多いことから、シャントによるoverdrainageが原因と推察されています。


    Anterior epidural venous plexus、posterior epidural venous plexusが、本疾患で拡張する静脈です。

    症状

      四肢麻痺、錐体路症状
      感覚障害、感覚性失調
      低髄圧であるにも関わらず、頭痛が出現しないという特徴があるようです

    検査

      髄液:圧の低下
      頸髄MRI:両側前方、及び後方から圧迫されるため特徴的な画像を呈します(下図)
      脳MRI:髄液圧低下を反映した、硬膜の肥厚、下垂体の腫大、小脳扁桃の下垂。overdrainageによる側脳室の狭小化を見ることもありますが、その所見がないこともあります。
      造影CT/造影MRI:脊髄硬膜外静脈怒張がCCJ-C3付近にみられます


    頸髄造影MRI:本例では上位頸髄前方に造影される構造物を認め、これにより頸髄が圧迫されています。この造影されている構造物が、脊髄硬膜外静脈です。refより抜粋

    病態
    Monoro Kellie doctorine(頭蓋内の容積は一定であり、脳そのものと髄液、血液の和は一定に保たれる)の法則を持ち出すことによって、以下のような仮説が考えられています。しかし、VPシャントの場合は、なぜ頸髄硬膜外静脈が拡張するのかはっきりとはわかっていません。
    1. VPシャントにより側脳室から直接髄液が喪失
    2. Monoro Kellie doctorineにより静脈還流量を増やして代償機構が働く
    3. 脊髄硬膜外静脈の拡張
    また、増加した静脈血は内頸静脈、椎骨静脈、硬膜外静脈を介して頭蓋外に流出します。OSAMにおいて、内頸静脈のflowが悪い症例がありステントを留置した症例報告もありますが、効果が乏しかったことから内頸静脈のflowの障害は本疾患の病態に強くは関与していないと考えます。

    高リポプロテイン(a)血症 [Lp(a)] 治療

    総説

    はじめに
    強力なLDL低下作用を有するスタチン系薬剤やフィブラート系薬剤では、Lp(a)の低下はほとんど期待できず、上昇してしまうこともあるようです。現在は、ニコチン酸摂取でLp(a)を低下させたとの報告があることから第一選択薬とされています。しかしながら、有効性の証明はしっかりとされていません。
    近年使用可能となったPCSK9阻害薬は、Lp(a)の低下が見られたとの報告があります[ref]

    ニコチン酸系薬(beyond plasma lipid modification)が基本

      ユベラN/ユベラニコチネート(ニコチン酸トコフェロール) 100-200mg×3、1日3回
      ペリシット(ニセリトロール) 250mg×3、 1日3回食直後
      コレキサミン(ニコモール) 200-400mg×3、1日3回食後

    抗血栓療法
    脳梗塞発症後は、やはり抗血小板薬の処方が望まれます

    食餌療法
    パーム油などの摂取がLp(a)を軽度ながら低下させることが知られています