その他

Eculizumab(エクリズマブ) 治療

はじめに
遺伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体で、C5に結合し補体活性を予防して補体による細胞障害性膜攻撃を予防する効果を有します。発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)で使用されるようになり劇的な効果が示されています。
同様に補体介在性神経疾患にも治療効果が報告されるようになっています。

など

Rituximab(リツキサン) 治療

はじめに
ヒトCD20ヒト・マウスキメラ抗体からなるモノクローナル抗体ですので、B細胞がclonalityを持った増殖する、非ホジキンリンパ腫がまず保険適応になりました。B細胞/T細胞の割合を測定すると、B細胞の割合が、0~1%までにも低下します。
その後、真に病原性を持った抗体を原因とした自己免疫疾患への分子標的療法として、その効果が報告されるようになりました。

リツキサンと神経疾患
CD20を標的としますので、リツキサン治療の本命は、PCNSLです。一方で、以下のような神経疾患でも効果を得ることが出来ると思われます[ref]。

B細胞について
B細胞は古典的には二つのsubgroupに分かれます。
B1:寿命が長く、innate免疫システムの一部で、polyreactiveなIgM抗体を産生。自己分裂能があって、胸膜腔や腹膜腔で細菌に対する防御を担っています
B2:adaptive免疫システムで、骨髄で分化して、抗原特異的なimmature B細胞に分化します。その後、末梢のリンパ組織で抗原依存性phaseに入ります。それは、脳でも同様です。されに、成熟したメモリー形質細胞(long lived plasma cell)へと分化します。
[refより抜粋]

形質細胞について
Short-lived plasma cells:成熟B細胞がT細胞依存性抗原刺激を受けると、刺激から1週間以内に形質細胞に分化します。この形質細胞(Short-lived plasma cells)が産生した抗体が抗原刺激後14日以内の一次免疫応答の主体で、早期抗原除去に寄与すると考えられています。Short-livedですので、寿命は数日以内と短いのが特徴で、産生抗体はそのV領域に体細胞突然変異を起こしていないため、抗原への親和性は低いようです。
リツキサンは、CD20陽性であるpreB〜matureB cellは除去します。そのためshort-lived plasma cellsへの分化はなくなり、一次免疫応答は減弱します。
Long-lived plasma cells:高抗原親和性を獲得していて、かつクラススイッチによりIgGクラスの抗体を表面に発現した胚中心B細胞は次に記憶B細胞や形質細胞に分化します。この記憶B細胞の一部は末梢を循環したり、骨髄や脾臓の辺縁帯(marginal zone)に移動に長期にわたり生存します。
再度同一抗原の刺激をうけた記憶B細胞はすみやかに高親和性IgG抗体を産生する形質細胞に分化します。また、胚中心で分化した形質細胞の一部が骨髄において長期にわたって生存、抗体を産生し続ける能力を持ったlong-lived plasma cellsに分化します。このlong-lived plasma cellsはリツキサンでは除去されません。

CD20について
リツキサンが標的としているCD20の特徴は以下の通りです
CD20:分子量 3335kDa。B細胞の表面抗原で、特に骨髄でのpre-B-cellからB cell stageから発現して、形質細胞で失われます(上図)。作用は不明点が多いようですが、Cainfluxを介したB細胞の活性化に関連しているという報告もあります。CD20は、抗体産生性の形質細胞には発現していませんので、リツキサンの投与にって血清IgGなど全体的な抗体価の低下は起こりませんが、病原性の抗体(pathogenic antibody)産生は低下するという報告はあります

副作用
特に、感染症、B型肝炎の増悪、PMLに注意が必要です [リツキサン使用ガイド]

側頭葉てんかん 診断

はじめに
側頭葉てんかんは、臨床発作が側頭葉の内側辺縁系に起始する「扁桃体海馬発作」、及び、側頭葉外側の新皮質に起始する「外側側頭葉発作を伴うてんかん」に二分されました。その後、扁桃体海馬発作を伴うてんかんは、病因、臨床経過、発作症状、脳波所見、画像所見が概ね共通していることから、一つの症候群とみなされ、内側側頭葉てんかんと呼ばれるようになったようです。

症状
発作は複雑部分発作で、記憶や意識を失うことが多いですが、発作前に様々な特徴的な前兆が知られています
前兆

    聴覚性(上側頭回後部内側)
    前庭性(上・中側頭回)
    嗅覚性(扁桃体)
    精神性(海馬傍回、新皮質、扁桃体)
    意識減損を伴わない口部咀嚼性自動症(扁桃体)

発作症状としては、内側側頭葉てんかんは口部咀嚼性の自動症とディストニー肢位が多く、外側側頭葉てんかんは、顔面・上肢の間代や二次性全般化が多いようです

扁桃体腫大を伴う側頭葉てんかんについて
近年、典型的な海馬硬化を伴わない側頭葉てんかんにおいて、一部に扁桃体腫大を認める例が報告されています。一般的にてんかん発作の発症年齢は海馬硬化を伴う側頭葉てんかんより高いと言われていて、薬物コントロールは良好のようです。発症年齢が高いので、高齢発症のてんかんの原因としても注目されています。
腫大する原因については以下のようなものが類推されています

    皮質形成異常
    腫瘍:FCDが多く、他はganglioglioma、astrocytoma
    自己免疫性の限局性脳炎

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JNNP. 2011;82(6):652-7より抜粋。片側の扁桃体の腫大を認めます。intensityの変化は、この症例ではありませんが、T2強調画像でintensityが上昇することもあると思われます。

迷走神経刺激法(vagus nerve stimulation:VNS)

はじめに
胸部皮下に埋め込んだ刺激装置と頸部の左迷走神経刺激電極によって、間欠的に迷走神経を刺激する治療法です。難治性てんかんの発作抑制効果が認められて、2010年に保険適応となりました。

効果
治療期間1年で37%、2年43%、3年43%と、年単位での治療継続で徐々に発作抑制効果が高まり、発作減少率は50%に達するようです

副作用
刺激中の発声障害、咳、感染、不整脈、嚥下障害などある

薬剤性過敏性症候群(Drug-induced hypersensitivity syndrome: DIHS)

はじめに
薬疹の一種ですが、Stevens-Johnson症候群やTEN(toxic epidermal neclolysis)と違って、薬の他にウイルス感染(HHV-6が代表的)が関係してくる病気です。原因となる薬は抗痙攣剤が圧倒的に多く、その他尿酸を下げる薬などがありますので、神経内科で診断されることもあるかと思います。
薬を飲み始めてから発症するまでに時間がかかるのが特徴で、多くは3週間以上で平均4週間と言われていますが、なかには1年以上たって発症することもあります。
薬剤を中止したのちも症状が進行して、軽快するまでに1ヶ月以上の経過を要することも多く、典型的には臨床的に二峰性を示します。この二峰性の症状の出現に、HHV-6の再活性化が関与していると言われています。

診断基準(5つ以上) appendixも参照

    1.薬剤投与開始3週間以上から増大する斑状丘疹性発疹
    2.リンパ節腫脹
    3.発熱(38℃以上)
    4.白血球増加(10000//mm3以上、異型リンパ球増加、好酸球増加)
    5.肝機能障害(ALT100U/L以上)
    6.ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)再活性化

推定原因医薬品
報告例のある薬剤はあまり多くありませんが、本も頻度が高いものはカルバマゼピンです
カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、ゾニサミド、、ラモトリジン、アロプリノール(痛風治療薬)、サラゾスルファピリジン(サルファ剤)、ジアフェニルスルホン(抗ハンセン病薬)、メキシレチン、 ミノサイクリン、ジルチアゼム、ピロキシカムなど

原因ウィルス
DIHSにおいて再活性化が見られるHHV-6は、HHV-6AとHHV-6Bに分類されますが、病原性を持つのはHHV-6Bで、小児期には突発性発疹の原因ウィルスとして有名です。そのため、成人ではほとんどの人が既感染です。HHV-6は、単球に潜伏感染し、活性化T細胞に感染することがその増殖に必要のようですが、正確な再活性化の機序は不明です。EBVのように再活性化のマーカーはないので、HHV-6 IgG抗体の経時的な測定により判断します(appendixも参照)。
その他、CMV、EBV、HHV-7の再活性化を伴った報告があります。

1

治療
ステロイド治療:ステロイドパルスや30-50mg/kg内服など
免疫グロブリン大量静注療法
HHV-6に対するウィルス薬はないですが、CMVが検出された場合にはガンシクロビールなど

appendix
dihs

脳血管 静脈系 走行/解剖

はじめに
神経内科医は脳動脈に関しては詳しいですが、脳静脈血栓症、硬膜動静脈瘻の理解には静脈の解剖、および静脈の脳内での灌流支配領域[ref]の理解が必要になります。

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小脳出血 診断/治療

参考小脳の血管支配

疫学
小脳出血は頭蓋内出血全体の9-10%を占める。50歳以上の中年~高齢者に多く、男性に多い。病因としては高血圧とその持続による細動脈病変が約80%で、脳内微小動脈瘤の破綻によると考えられており、過剰飲酒も危険因子となる。上小脳動脈分枝の破綻が大多数だが、後下小脳動脈分枝の破綻の場合もある。その他の原因として、脳動静脈奇形、硬膜動静脈瘻、海綿状血管腫、動脈瘤、凝固異常、抗血栓薬(抗血小板薬および抗凝固薬)内服、アミロイドアンギオパチー、腫瘍、コカインなどの薬剤使用がある。テント上の脳外科手術の後に起こるremote cerebellar hemorrhageと呼ばれる稀な病態もある。高血圧に関連した小脳出血はそのほとんどが歯状核に始まり、同側の小脳半球に広がる。虫部を越えて対側の小脳半球へ広がることもあるが、直接脳幹まで出血が広がることは稀である。浮腫によって脳幹や第4脳室が圧排され、脳幹圧迫による呼吸障害、意識障害が起こるほか、第4脳室を経て他の脳室まで広がると水頭症をさらに増悪させる。

症状、神経学的所見
小脳出血の症状としては、小脳梗塞と同様に急性発症のめまい、嘔気・嘔吐、頭痛、歩行時のふらつきや立っていられないといった主訴が多い。診察所見では、発症早期には四肢、体幹の運動失調、眼振、構音障害が見られ、発症時の意識消失もあり得る。持続する出血や出血周囲の浮腫により脳幹が前方へ圧迫されると、意識障害と共に病側注視麻痺、斜偏視、Ocular bobbing(両側眼球が間欠的に急速に下方へ偏倚し、ゆっくり水平位に戻ることを繰り返す)、瞳孔不同、対光反射の減弱または消失、末梢性顔面神経麻痺、ホルネル徴候、錐体路徴候、呼吸障害が出現する。意識障害は、小脳出血全体の50%までに出現すると報告され、発症数時間後から5日までの間にいつでも起こり得るが、最初の2-3日までに最も多い。

検査、診断
頭部CTが迅速かつ早期からの出血同定に有用である。より微小な出血の検索には、MRIのT2*画像やSusceptibility Weighted Imaging (SWI)が有用である。また、高血圧の既往がなく、出血の位置が典型的でないもの、異常血管の石灰化のあるもの(脳動静脈奇形)、くも膜下出血を合併しているもの(脳動静脈奇形、アミロイドアンギオパチー、動脈瘤)、癌の既往があり出血の大きさに比して浮腫が強いもの(原発性または転移性脳腫瘍)、出血性梗塞が疑われるもの、テント上や他の部位にも出血があるものなどは、高血圧性の出血ではない可能性を考え、CTA、MRA、DSAを追加する。血液検査では一般の血算、生化学、血糖、PT、APTT、フィブリノゲンなどの凝固検査に加えて、必要に応じて凝固異常の原因となる疾患の検索を行う。

治療
通常の高血圧性脳出血では凝固系に異常がない場合血液製剤の投与は行わない。血管強化薬(アドナ)、抗プラスミン薬(トランサミン)は考慮してもよい(グレードC1)。
急性期の血圧は、できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持する(グレードC1)。使用する降圧薬としてはCa拮抗薬あるいは硝酸薬の微量点滴静注が進められ、Ca拮抗薬のうちニカルジピンを使用してよい(グレードC1)。
抗血栓療法中の脳出血であれば抗血栓薬は原則としてすみやかに中止する。
脳浮腫、頭蓋内圧亢進に対して高張グリセオール投与は考慮され(グレードC1)、マンニトール投与は進行性に臨床所見が増悪した場合は考慮して良い(C1)。
外科手術の適応については、小脳出血では最大径が3cm以上で神経学的症候が増悪している場合、または小脳出血が脳幹を圧迫し脳室閉塞による水頭症をきたしている場合には手術の適応となる(グレードC1)。一般に開頭血腫除去術および脳室ドレナージ留置を行う。94人の小脳出血患者では手術適応となったのは33%であったという報告がある

予後
小脳出血の死亡率は25%-38%と報告されている。術後の予後は、半数以上は機能的に自立すると考えられるが、予後不良と関連する因子として術前の意識障害(Glasgow Coma Scale: GCSが低い)、血腫径が3cm以上であること、第四脳室の圧排の程度が高度であることなどがしばしば挙げられてきた。一方、術前の意識障害が高度であることは長期予後とは関連しなかったという報告もあり、脳幹梗塞が広範であったり、多数の合併疾患がある患者でなければ術前の意識障害が強くても手術の適応を検討すべきであるという意見もある。

Appendix
Head impulse test
Head thrust testとも言う。前庭眼反射を見ることで末梢性の障害であるか中枢性かを見分けるのに役立つ。被検者は検者の前に座り検者の鼻をずっと見ているよう指示される。その上で、検者はすばやく被検者の頭を一方向に約20度回転させる。前庭眼反射が正常であれば被検者は検者の鼻をずっと見続けることができるが、前庭眼反射が障害されている場合は頭部と同じ方向へ眼が動き、その後検者の鼻へ戻るためのすばやい眼の動き(saccade)が生じる。これを陽性とする。小脳梗塞では通常、Head impulse testは陰性である。

Wegener肉芽腫症 診断

はじめに
最近は、多発血管炎性肉芽腫症(Granulomatosis with Polyangitis: GPA)と呼ばれるようになりました。

    鼻、耳、眼、上気道(E)および肺(L)の壊死性肉芽腫性血管炎
    腎(K)の巣状分節性壊死性糸球体腎炎
    全身の中・小型動脈の壊死性血管炎

以上の、3つで特徴づけられる全身性血管炎症候群です。病理形態学的な特徴として、肉芽腫症と呼ばれるように上気道・肺・全身の血管の壊死性肉芽腫性病変を認めます。

全身性の症状
上気道(E):初発症状として多く、鼻出血、膿性鼻汁、中耳炎など
肺症状(L):咳嗽、血痰、胸痛、呼吸困難など
腎症状(K):腎炎(pauci-immune型巣状壊死性半月体形成性腎炎)を合併します(70-80%)

神経系合併症
肉芽腫による障害、血管炎による障害の二つがメインとなります。神経系の合併症としては、以下が有名と思われます。
末梢神経障害:血管炎性末梢神経障害を引き起こします
 多発単神経炎
 多発神経炎:血管炎が原因であってもpolyneuropathy症状を来すこともあります
 多発脳神経障害:眼窩内肉芽種による視神経障害が最多、その他、硬膜肥厚による障害など
中枢神経障害:硬膜、軟膜の炎症を中枢として分類して良いのか疑問も残りますが、、、
 脳血管炎:稀
 肥厚性硬膜炎
 髄膜炎
 脊髄障害:髄外出血による障害があります

検査

    血液検査:C-ANCA(PR3-ANCA)(感度は91%,特異度は99%)
    尿検査:血尿、蛋白尿、急速に進行する腎不全
    生検:鼻粘膜に病変があると、最も簡便に生検が行えます。とにかく罹患臓器で、病理学的に以下の変化を検出することが最も重要と思われます。
    病理学的特徴:壊死性肉芽腫性血管炎で、フィブリノイド壊死や巨細胞を認めます。

[エオジン好性] 核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIHID) 診断

はじめに
特徴的なMRI所見を有する白質脳症の原因疾患の一つとして知られています。1980年代にSung, Haltiaらが中枢神経系に広汎に分布する神経細胞内のエオジン好性ですりガラス状に染色される核内封入体を確認した剖検例を報告しました。孤発例・家族歴ともに診断時の年齢は60-70歳代が多いため、神経内科医が係ることが多いですが、原因遺伝子は2019年に報告されました[ref]。

  • 幼児型:小脳失調、不随意運動、痙攣などを主体として10年以内に死亡することが多いようです
  • 若年型:性格変化、学習障害、錐体路徴候、小脳失調などを呈し、幼児型よりは緩徐に進行します
  • 成人型:60-70歳代に発症して、緩徐進行性の経過を取ります
  • その他:末梢神経障害,自律神経障害など
  • 症状

  • 認知症:成人型では中核症状です
  • 不随意運動
  • 小脳失調
  • その他:末梢神経障害や自律神経障害など、症状の多彩さは罹病期間に必ずしも依存しないようです
  • 検査
    皮膚生検:脳生検は侵襲が高いため、皮膚生検がしばしば行われます。診断に必須の検査です。皮下脂肪組織の脂肪細胞、線維芽細胞、皮膚付属器の汗腺、毛嚢を構成する細胞にも核内封入体が高頻度に観察されます。
    MRI:DWIで遷延化する、皮髄境界に沿った高信号が特徴的です。進行に伴い白質は萎縮し、びまん性に広がるT2WI/FLAIR高信号が出現します。大脳白質のみならず大脳皮質、脳幹、小脳にも信号変化を認めることがあります。nihid


    NIHID 脳MRI画像[Sone et al., JNNP. 2014:354-6.より転載]。右の拡散強調画像(DWI)で見られる皮髄境界に沿った高信号が特徴的とされています

    神経病理所見
    大脳白質での髄鞘脱落、海綿状変化が報告されています。その海綿状変化はU-fiberにアクセントを持って見られ、DWI高信号と対応すると考えられています。
    封入体は円型でエオジン好姓を示し、HE染色でも観察できます。疾患名と異なり神経細胞だけでなくグリア細胞やシュワン細胞でも様々な頻度で検出されます。電子顕微鏡では封入体は錯綜する線維性および顆粒状構造物の集簇からなり、限界膜は持たないようです。封入体は、抗ユビキチン抗体が一般的に用いられて、陽性になります。
    核内封入体が神経細胞主体に観察される幼児・若年型に対して、成人型ではグリア細胞主体に核内封入体が認められる傾向があるようです。