ミトコンドリア病とてんかん

てんかんとは
「種々の原因により引き起こされる慢性の脳疾患で、大脳の神経細胞が過剰興奮による反復性の発作を主体とするもの」と定義されている。
いずれの年齢層においても生じる疾患であり、患者数は全国で約5千万人、本邦でも60-100万人と言われている。原因疾患もさることながら症状・重症度も多岐にわたり幼少期に発症し成長とともに自然消失するものから難治性で頻回に発作を繰り返すものまである。てんかん診断は大きく情報聴取と脳波検査から成されるが、多彩な臨床像を呈する故に診断が困難な例もあり、特に発作の情報から既往歴、生活歴などの十分な聴取が重要である。治療開始にあたり診断に続いて重要なのはてんかん病型診断であり、これに準じて治療薬を選択する。
「てんかん発作型分類」における背景病因の分類は、「素因性(genetic)」「構造性・代謝性(structural-metabolic)」「原因不明(unknown)」となる。「素因性」は一部のてんかん病型における遺伝学的基盤の存在が明らかになった事により設定された概念で、てんかん診療の進歩が反映されている。「構造性・代謝性」は遺伝子異常に起因するものと区別するために分類された概念である。ミトコンドリア病のてんかん発症機序は未だ不明な点が多数あるが「素因性」「構造性・代謝性」両者の背景を有し、今後その解明に伴いより詳細な分類群の作成が期待される。

ミトコンドリア病とてんかん
ミトコンドリア病はてんかんの合併率が高く、ミトコンドリア機能異常が確認された症例のうち約35%〜60%でてんかんが認められたと報告されている。ミトコンドリア病におけるてんかん発作型は全般発作が多いが、純粋な全般発作だけではなく同一症例でも複数の発作が混在している場合がしばしばある。基本的に特異的な脳波所見や臨床症状はない。また80%以上の頻度で発達障害、失調症状などの他の症状が痙攣に先行して生じる点も診断を困難にしている理由の一つである。
中にはミトコンドリア病の一つAHS(Alpers Huttenlocher Syndrome)のように難治性・持続性部分てんかんなどの臨床症状や後頭葉優位てんかん性放電の脳波所見といった特徴を有するものもある。AHSはmtDNAの複製をコードするPOLG遺伝子(POLG: Polymerase DNA gamma)が責任遺伝子である事が判明しており、他にいくつかの病型を含みPOLG関連疾患と呼ばれている。POLG関連疾患はてんかんを合併するものが多く、またバルプロ酸の導入による悪化が顕著であるという特徴がある12)。てんかん合併が高率なMELASやLSで酵素複合体?の異常が多く確認され、てんかんとの関連が疑われている。しかしながら、ミトコンドリア病は特定の病型に分類できない例も多く、臨床像に加え遺伝子と生化学的異常の把握の蓄積が今後の病態解明、最適な治療法の開発に重要である。

ミトコンドリア病におけるてんかん治療
ミトコンドリア病におけるてんかんは薬剤抵抗性を呈す場合が多く、複数の抗てんかん薬にて治療されていることが多い。他の原因によるてんかん治療と同様、てんかん型に準じ薬剤選択を行うが、一部の抗てんかん薬は症状を悪化させる可能性があり注意が必要である。例えば、バルプロ酸は治療スペクトラムが広く多く用いられる薬剤であるが、ミトコンドリア病においてはクエン酸回路や酸化的リン酸化を阻害しミトコンドリアの構造変異やCOX阻害を来たす事により症状を悪化させ得るため、使用は避けるべきとされている。
一方、比較的安全に使用できミトコンドリア病のてんかんで最も多く使用されていたのは新規抗てんかん薬のラモトリギンやレベチラセタムで単剤治療例も多数見られる。動物モデルでは、てんかん発作後に抗酸化作用を有するグルタチオンや酵素複合体?活性が低下したが、ラモトリギンやレベチラセタムは活性の低下を防ぐと報告されており、ミトコンドリアの機能障害に伴うてんかん発作に対し保護的に作用している可能性がある。てんかんとミトコンドリアの機能異常は互いに悪影響を及ぼす関係にあると考えられている。呼吸鎖の障害により細胞ホメオスタシスの障害やエネルギーの不均衡などによりてんかんが誘発される。てんかん発作は神経細胞の過剰な興奮であり、多量のエネルギーを消費から活性酸素を生成する事により再びミトコンドリア機能異常を引き起こす。この間にも神経細胞の障害は徐々に進行し細胞死を招く。
この悪循環を断ち切る事がてんかんだけでなくミトコンドリア病の進行抑制においても重要であり、抗てんかん薬以外に、ミトコンドリア機能異常の補助(呼吸鎖構成要素の補給)、抗酸化療法、食事療法が行われている。

1.呼吸鎖構成要素の補給
呼吸鎖の構成要素であるcoenzyme Q、L-carnitine、ビタミンB群などの補充療法が行われており、特にこれらの併用を「ミトコンドリアカクテル療法」と呼ぶ。中でも特に重要なのは酵素複合体?,?から?への電子担体のcoenzyme Qである。頻度は低いものの、生化学的にcoenzyme Q減少が証明されたてんかん症例はcoenzyme Q補充により比較的良好な治療反応性を得られる。また抗酸化作用も併せ持つ点、副作用が少ないという点も使用しやすい理由である。てんかんだけでなく、中には血清の乳酸濃度の低下や骨格筋の労作耐久性を改善させたという報告もある。

2.抗酸化療法
抗酸化作用を有する薬剤として、アスコルビン酸(ビタミンC)、α-tocopherol(ビタミンE)、free radical scavengerがある。他薬剤と併用し使用される事が多いが、有効性については明らかでない。

3.ケトン誘発食
高脂肪、低炭水化物食により生成されたケトン体の代謝の過程で生じるacethyl-CoAがKrebs回路を介しエネルギー産生を促進する。実際にはケトン誘発食の導入により、てんかんを抑制させたという報告がある一方で、重大な副作用として代謝性アシドーシスや低血糖を生じた症例もあり、現時点ではミトコンドリア病における有効性は不明である。

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Kearns-Sayre syndrome

はじめに
ミトコンドリア病ですが、白質脳症の鑑別疾患の一つとして挙げられることが多いですので、ここにリストしています。眼球運動障害、眼瞼下垂を主体とするCPEO (Chronic progressive external ophthalmoplegia)のより重症型というイメージです。
症状

    3徴候:進行性の外眼筋麻痺、網膜色素変性、心伝導ブロック
    低身長
    精神運動発達遅滞
    難聴
    小脳失調
    感覚障害
    錐体路症状
    認知症
    内分泌障害

検査
髄液:蛋白、血中・髄液中の乳酸・ピルビン酸上昇、5-MTHF低下
MRI:白質以外に基底核や脳幹に異常信号が見られるのが特徴と思われます
T2WIで大脳半球の皮質下白質に高信号、脳梁や脳室周囲の深部白質は保たれます
両側淡蒼球と視床、小脳白質、脳幹被蓋にも左右対称性の異常信号が見られ、尾状核、黒質、赤核等にも異常信号が見られることもあります
大脳・小脳萎縮
MRS:Lactateピークが上昇
CT:Ca沈着反映し蒼球・尾状核石灰化
筋病理:ragged red fiberやチトクロームC酸化酵素部分欠損とミトコンドリアDNA欠失・重複

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その他のミトコンドリア異常症

1. mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome (MNGIE)

はじめに
常染色体劣性伝形式をとるまれな疾患です。通常10代から20歳代に気づかれます。最も目立つ症状は、著明な全身のやせと消化器症状(消化管運動不全や下痢)で、他に、眼瞼下垂、末梢神経障害による手足のしびれなどが見られます。白質脳症から疑われることもあります。
筋生検では赤色ぼろ線維、チトクロームc酸化酵素部分欠損など、何らかのミトコンドリア異常の所見が見られます。

発症
10-60歳、60%は20歳以下

病態
核DNAにコードされるthymidine phosphorylase遺伝子(ECGF1)の異常による疾患
白質脳症のないものはPOLG遺伝子の変異が原因のことが多いと思われます
筋型mtDNA欠乏症は小児期に発症し、緩徐進行性の筋力低下、外眼筋麻痺、乳酸アシドーシスなどを示す疾患で、核にコードされるthymidine kinase遺伝子(TK2)の変異による

症状
進行性の消化管運動不全(嘔気、胃食道逆流、食後悪心、周期性腹痛・腹部膨満感、下痢)
眼瞼下垂、外眼筋麻痺、難聴
脱髄型末梢神経障害(異常感覚)
対称性遠位優位の筋力低下(下肢優位)などの症状が発作性に出現

診断
問診:上記症状+常染色体劣性遺伝形式の家族歴
脳MRI:びまん性白質脳症(脳梁は保たれる/病変がないケースは少ない)
血液検査:血漿中 thymidine≧3μmol/L、deoxyuridine≧5μmol/L
酵素活性:白血球中Thymidinephosphorylase酵素活性がcontrol値の10%以下に低下
遺伝子検査:Thymidine phosphorylase遺伝子(TYMP)変異(ほぼ100%で)

治療
対症療法
嘔気:domperidone、経管栄養、胃ろう造設
腹痛:腹腔神経叢ブロックによるbupivacine投与
末梢神経障害:amitriptyline、gabapentine、phenytoin 等
二次的な合併症予防:誤嚥予防、憩室有無スクリーニング、ミトコンドリア機能を干渉しうる薬剤の中止

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MELAS (Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes) 治療

Stroke like episodesの治療
そもそもMELASによるStroke like episodesの病態も推測の域をでませんので、確立した治療法はありません。少数例の検討では、ラジカット、L-Arginineが改善効果に寄与するとの報告があります。しかしながら、例えばL-Arginineは血管を拡張する作用がありますが、Stroke like episodes急性期にはそもそも血管が拡張し、血流が増加していることが多いため病態的には投与が推奨されない例もあると考えられます。推定される病態に応じた治療を選択しましょう。
1. 急性期治療

    痙攣発作の治療:VPA,propofolは禁忌ですので、その他のAEDsを使用します
    酸化ストレスに対する治療:ラジカット、Vitamin B/C/Eなど
    呼吸鎖のサポート:CoQ10、Idebenone、Cytochrome c
    血管拡張:NO補充、L-Arginine 0.5g/kg点滴静注

2. 再発予防

    内服治療:抗痙攣薬、L-Arginine内服、CoQ10、Vitamin B、Carnitineなど
    有酸素運動
    使用がほぼ禁忌である薬剤
     呼吸鎖に影響:デパケン(バルプロ酸)、テトラサイクリン
     聴力障害:アミノグリコシド
     CoQ10への影響:スタチン系薬剤
     脳血管収縮:トリプタン系薬剤

今後解明すべき点
そもそもMELASの病態は不明点ばかりです。病態の一旦はそれぞれの検査所見から類推できるのですが、正確な病態の全容、真に効果的な治療法の開発はなされていません

    MELASの患者さんではなぜ、脳卒中様発作を生じるのか?血管の攣縮あるいは拡張によるものか?代謝障害か?神経細胞のhyperexitabilityなのか?灌流画像やPETなどの対比をしなければならない。
    脳卒中様発作発症後に、なぜ病巣が血管の支配域を超えて周辺に進展するのか?
    急性期病変は血管の拡張、血流増加が見られるがl-アルギニンなどの血管拡張薬は本当に効果があるのか、あるいは悪化させてしまわないのか?
    本当に効果が証明されうる治療法はどのように開発できるのか?
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Leber Hereditary Opnic Neuropathy (LHON) 診断

ガイドライン 2017

概念
1871年にTheodor Leberが初めて報告したミトコンドリアDNA変異による視神経疾患で、多くは若い男性に発症する両眼性の遺伝性視神経萎縮です。亜急性に発症し、時にMRIで視神経の信号変化、造影効果を見ることから視神経炎と鑑別が難しい場合もあります。

疫学
イギリスの北東部では25000人に1人以下と希な疾患です。
男性に多いことが特徴です(男:女=9:1)
もちろん、母系遺伝を示します。
発症年齢は10 – 30歳代であることが圧倒的に多いのですが、40歳前後にも小さなピークがあり、この場合は飲酒や喫煙量の多い患者である確率が高いようです。中には50歳以上の高齢で発症したり、発症年齢が不明瞭で緩徐な経過をとることもあります。

症状

    視力低下:急性または慢性の視力低下で多くは矯正視力0.1以下
    視野異常:中心暗点が特徴
    色覚異常
    瞳孔対光反応障害:Marcus Gunn瞳孔などですが、他の視神経疾患と比較して軽度か目立たない場合も多いようです
    両眼性で視神経萎縮となるのですが、多くの場合にはまず片眼、数週間から1年以内(平均8週間後)に対眼の視力低下および中心暗点が生じます。視力低下と中心暗点は急速に悪化して、症状出現から4 – 6週間でnadirをむかえます

検査

    ミトコンドリアDNA検査
    フリッカー値:視力低下にも関わらず中心フリッカー値低下が目立たない場合も多く特徴とされています
    眼底所見:発症時に視神経乳頭は発赤浮腫を呈し、蛍光眼底造影で蛍光色素の漏出はないことが多いようです。この視神経乳頭腫脹は経過とともに消退して、6か月後には視神経萎縮となります
    視神経MRI:急性期に視神経に異常信号がなく、造影効果も伴わないことを根拠に視神経炎との鑑別します。ただし、時に視神経の腫脹や異常信号、淡い造影効果を認める例も報告されています。慢性期には萎縮した視神経が高信号を呈することがあります。

ミトコンドリアDNA異常
ミトコンドリアDNA、NADH脱水素酵素の複合体?のサブユニットをコードする遺伝子の3460番、11778番、14484番塩基の点変異が95%を占め、日本では約90%が11778番変異が検出されます。その他にも10以上の変異が知られています。
電子伝達系酵素複合体の機能は、ATP合成に加えて、ミトコンドリア内膜の内外のイオン勾配を形成し内膜を高エネルギー状態にすることで、ミトコンドリアマトリックスと細胞質間の選択的な物質のやりとりを行います。
Leber病特異的な遺伝子変異によってミトコンドリア内膜の高エネルギー状態が不安定となり、選択的な物質のやりとりに障害を引き起こして網膜神経節細胞の細胞死を誘発するという仮説が提唱されています。

予後
最終的な視機能回復の程度は遺伝子異常によって異なり、11778番変異で最も不良のようです。14484番変異で20歳以前に発症した場合には改善する確率が高いとも言われています。
多くの場合には視機能改善はなく、視覚障害者の登録を行うこととなります。

Leber病と多発性硬化症の関連(Harding病)
Leber病患者のMS有病率は一般人口の有病率の50倍ともいわれています。
Leber病が男性に圧倒的に多いのに対し、Leber病に多発性硬化症を合併したHarding病は女性が66%であり、MSが女性に多いことと類似しています。
Harding病ではミトコンドリア遺伝子異常で11778番変異と14484番変異が3460番変異と比較して多く、女性に限っていれば11778番変異が非常に多いことが特徴です。
Harding病の髄液所見は、OCB陽性、髄液IgG上昇を多くの場合伴います。
画像所見はMSに類似MSすることもあれば、非典型的な大きさ・形の病変で辺縁が不明瞭、T2WIでの高信号が淡くT1WIでは造影しても病変が指摘できない症例もあるようです。

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ポンペ病 治療

マイオザイム投与
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遺伝子組換えアルグルコシダーゼαで、1回体重あたり20mgを隔週点滴投与します。
特に乳児型には著効します。遅発型にも有効性はあるようです。

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ポンペ病 診断

概念
常染色体劣性遺伝(17q25)。細胞のライソゾーム内のグリコーゲン分解酵素である酸性α-グルコシダーゼ(GAA)の欠損または活性低下によりライソゾーム内にグリコーゲンが過剰に蓄積する疾患です。
大量のエネルギーを必要とする筋肉の細胞ではグリコーゲンも多く、特に障害が生じやすく、四肢の筋力低下、心筋傷害が出現します

病型

    乳児型:心筋症、筋力低下、呼吸障害にて治療しないと大半は2歳までに死亡してしまうことも多いようです。生後数ヶ月から発育発達の遅れ(floppy infant)で気づき、顔面筋罹患、頸部屈筋の筋力低下などから先天性ミオパチーと症状は類似します。心肥大、肝脾腫も認めます。
    小児型:小児型、成人型は心筋の障害は少ないのですが、近位筋有意の筋力低下、CK上昇などが見られ肢体型筋ジストロフィーに似た症状になります。
    成人型:小児型と同様の症状ですが、翼状肩甲、側湾なども特徴的です

検査
筋生検:酸フォスファターゼ染色は必須です
酵素活性、遺伝子検査;確定診断は、GAA活性測定にて行います。以下の施設で、検査キットによる酵素活性測定及び遺伝子解析が可能です

    東京慈恵会医科大学DNA医学研究所遺伝子治療研究部小児科講座
    国立成育医療研究センター臨床検査部

Pompe病と血管病変
本疾患の脳血管病変の報告がなされています。

    乳児型:脳梗塞、知的退行
    遅発型:特に成人型 (15-40歳):動脈瘤, 脳内出血, 硬膜下出血 脳底動脈の拡大、脳底動脈瘤、内頚動脈拡大
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MELAS (Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes) Update

Treatment options for mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) syndrome. Pharmacotherapy. 2010;30:1179-96.
[総説]MELASに対する薬物療法

Teaching NeuroImages: Diffuse posterior leukoencephalopathy in MELAS without stroke-like episodes. Neurology 2010 75: e9.
後部白質にびまん性の病変を認めたMELASの46歳女性例

Autonomic Symptoms in Carriers of the m.3243A>G Mitochondrial DNA Mutation. Arch Neurol. 2010;67(8):976-979.
ミトコンドリア遺伝子変異 (4243 A to G)を持つ集団では、特に腸管蠕動異常や起立性低血圧などの自律神経障害を持つ頻度が高い

Inherited Metabolic Disorders and Stroke Part 1: Fabry Disease and Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes. Arch Neurol. 2010;67(1):19-24.
遺伝性代謝性疾患による脳卒中に関する総説ー特にFabry病とMELASについて

Clinical Reasoning: A 62-year-old woman with deafness, unilateral visual loss, and episodes of numbness. Neurology 2009 72: e72-e78.
難聴と片側の視覚障害の進行で発症したMELASの62歳女性例

Gastrointestinal tract involvement associated with the 3243a>g mitochondrial DNA mutation. Neurology 2008 70: 1290-1292.
便秘などの消化器症状の強かったMELAS (3243A to G)では、消化管の組織形態学的な異常はほとんどないが平滑筋層のCOXが低下している

The G13513A Mutation in the ND5 Gene of Mitochondrial DNA as a Common Cause of MELAS or Leigh Syndrome: Evidence From 12 Cases. Arch Neurol. 2008;65:368-372.
mtDNAのND5遺伝子における13513 (G to A) 変異はMELAS、Leigh症候群で非典型例でも高頻度に認められる

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