内科疾患に伴う神経合併症

Sjogren (シェーグレン)症候群 無菌性髄膜炎 診断と治療

はじめに
シェーグレン症候群に伴い発症する髄膜炎、髄膜脳炎で、自己免疫性髄膜脳炎の一種です。ただし、SLEなど他の自己免疫性疾患でも髄膜脳炎を発症しますので、SLEの合併の有無など注意深い検査が必要です。

疫学
原発性シェーグレン症候群に伴う神経症状としては比較的希で、神経合併症のうち無菌性髄膜炎は約2.4%程度の発症割合です。

検査
髄液:単核球主体の増加、形質細胞や組織球などの多彩な細胞の出現、総タンパク、IgG、IgG indexの上昇、SS-A抗体価の上昇
造影脳MRI:希に軟膜の造影増強効果を認めます。
脳波
SPECT
他の感染性疾患、腫瘍性疾患の除外
その他は、シェーグレン症候群 診断を参照

発生機序
炎症細胞の髄膜浸潤や髄膜の血管炎が想定されています。

治療
再発率が高いのが特徴です。初期治療はステロイドが多いと考えられますが、再発例には何らかの免疫抑制剤の追加が必要と考えられます。
1. ステロイドパルス療法

巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎) 治療

1. ステロイド治療
ステロイドが著効する疾患ですので、基本はステロイド治療となります。

2. メソトレキセート(MTX)
ステロイドsparing目的で少量投与を行います

3. アスピリン
虚血性合併症の予防に用います

4. その他
抗TNF-α製剤?

予後
未治療であれば50%が失明するとされています。また、片眼の失明からもう片眼の失明までの期間は1週間程度との記載もあります。
ステロイドが著効するため、多くは数年以内に寛解状態になりますし、脳血管や大血管に障害が起こらなければ生命予後は良好です。

巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎) 診断

概念
巨細胞性動脈炎(Giant Cell Arteritis:GCA)は,高齢者の側頭動脈に好発する原因不明の血管炎で、中~大径の動脈が障害されます。
以前は側頭動脈炎(Temporal Arteritis)の病名が用いられていました

病態
大血管と中血管に、T細胞とマクロファージが浸潤して、しばしば肉芽腫を形成します。血管腔の狭小化を伴いやすいため、支配組織が虚血に陥ることにより様々な症状が出現します。好発血管は以下の通りです

    浅側頭動脈
    眼動脈
    後網様体動脈
    椎骨動脈
    網膜中心動脈
    ときに大動脈、冠動脈、内頸・外頸動脈も侵される

症状

    発熱
    頭痛(まれに後頭部の痛み):,拍動性/片側性で、夜間に悪化する傾向
    側頭動脈の痛み、肥厚、発赤
    顎破行:噛んでいると顎の筋肉が痛くなる
    黒内障、失明、眼痛、複視(動眼神経障害)
    リウマチ性多発筋痛症

検査

    血液:血沈、CRP、貧血、血小板増多、IL-6、ANCAは通常は陰性、HLA?DR4、LA?DRB1*04
    蛍光眼底血管造影
    MRI、MRA:浅側頭動脈などの壁不整、狭小化や狭窄
    超音波検査:側頭動脈の内腔周囲に“hypoechoic halo”など
    FDG-PET:血管壁に沿った集積で、動脈硬化のプラークによる血管壁の局所的な集積と異なります
    側頭動脈生検



FDG-PET:両側の椎骨動脈にFDGの集積を認めます。水平断では、血管壁の周辺にそった集積が確認できます。
診断基準(ARC 1990年)

    1. 50歳以上の発症
    2. 新規発症の頭痛
    3. 側頭動脈異常(圧痛、または拍動の減弱)
    4. 赤沈の促進(50mm/hr以上)
    5. 異常な動脈生検所見 – 単核細胞浸潤または肉芽腫性炎を伴う壊死性血管炎

アミロイドーシス 治療

アミロイドーシスガイドライン

ALアミロイドーシスの治療
昔はメルファラン+デキサメサゾンが一般的でしたが、最近はAuto PBSCT適応例はなるべく行う方針となることが多いと思われます。

1. 自家末梢血幹細胞移植:心機能が保たれている場合のfirst choiceになりつつあります
2. メルファラン+デキサメサゾン
3. 高容量デキサメサゾン
4. サリドマイド
など



Gertz MA. Am J Hematol. 2011;86:180-6.より抜粋
ALアミロイド―シスの予後
予後不良な疾患で、平均生存率は3.8年です。27%が診断から1年以内に死亡、10年以上生存した群は31%のようです。心アミロイド―シスが75%。Tropnin-T 0.035μg/L、BNP 332ng/Lをカットオフとして以下の様にstageを分類すると予後は以下の通りです。
Stage 1:26.4ヶ月 Stage 2:10.5ヶ月 Stage 3:3.5ヶ月

AAアミロイドーシスの治療
原疾患の治療

遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドーシス [FAP])の治療
1. ビンダケルカプセル
TTR4量体を安定化させて、アミロイドの形成を抑制します。主にはV30M TTR変異を有している方で効果が実証されています。特に発症早期に使用すると、神経障害の進行が抑制できます。

2. オンパットロ点滴静注
siRNA製剤で、肝臓のTTR遺伝子をサイレンシングして、TTR蛋白の産生を減少させます。

3. 肝臓移植療法
異型TTRの90%を産生する肝臓を取り替えます。以前は、この治療法以外にFAPの治療は存在しませんでした。TTRの95%以上が肝臓で産生されるため、心機能、腎機能が保たれる60歳未満の中などは、こん治療法として選択されます。一方で、網膜の色素上皮細胞からは変異TTR遺伝子が産生されるため、眼症状は肝移植によっては阻止できません。

アミロイドーシス 診断

アミロイドーシスガイドライン

概念
アミロイドーシス(Amyloidosis)とは「アミロイド」と呼ばれる蛋白が全身の臓器の細胞外に沈着する疾患です。大きく分けて、全身性と限局性に分類されます。また、比較的頻度の高い軽鎖(light chain)がアミロイドとなって沈着するALアミロイドーシスには、原発性のものと、MMやMGUSに伴う続発性のものがあります。

分類
全身性アミロイドーシス:AL、遺伝性ATTR、老人性ATTRが有名でしょうか

    非遺伝性:AL (light chainの沈着)、AA (血清アミロイドA沈着)、野生型ATTR(老人性)、Aβ2Mなど
    遺伝性(家族性):ATTR、ゲルソリンなど

限局性アミロイドーシス

    脳アミロイドーシス:AD、CAAなど
    内分泌アミロイドーシス
    限局性結節性アミロイドーシス
    角膜ほかのアミロイドーシス

ATTR関連アミロイドーシスの分類:新たな治療法が開発されているため上記分類とoverlapしますがまとめておきます

    遺伝性ATTRアミロイドーシス:変異ATTRの沈着によるものです(以下のtableの3型が有名です)
    野生型ATTRアミロイドーシス:野生型TTRの沈着によるもので、老人性全身性アミロイドーシスという旧名があります

attr3
JNNP 2015;86:136より引用

全身性アミロイドーシスの症状

    心症状:うっ血性心不全、不整脈
    腎症状:ネフローゼ症候群、腎不全
    消化器症状:吸収不良症候群、巨舌、肝腫大など
    末梢神経症状:sensory > motor polyneuropathy、自律神経障害、手根管症候群
    出血症状:皮膚や消化管から
    内分泌系:甲状腺や、唾液腺の腫大

検査

    心電図:低電位、V1-V3 QS pattern、伝導ブロック、不整脈(下図)
    心エコー:心筋肥厚、高輝度エコー
    血液:血清M蛋白や血清遊離軽鎖(FLC)(AL型の場合)、関節リウマチなどの検索、CRP、SAA、BNPやBT-proBNP(予後予測に使用されることもあります)、トロポニンT
    尿:Bence Jones蛋白(AL型の場合)、蛋白尿定量
    骨髄:骨髄生検像、骨髄のFlow cytometoryによる形質細胞(CD38陽性細胞)の割合や、κ、λ鎖の比なども有力な検索方法です
    自律神経:Head up tilt、ピロリン酸心筋シンチ、MIBG心筋シンチ、SSR、CV-RRなどで、節後性の障害であることを確認する
    電気生理:末梢神経伝導速度検査、針筋電図
    組織診断:消化管、皮膚、腹壁脂肪、腎臓、腓腹神経など症状に応じて、また採取しやすいところから優先的に行いアミロイドの沈着を確認。Congo red染色の他に、DFS(ダイレクトファーストスカーレット)染色も
    骨病変:AL型でMMやMGUSの合併が疑われる場合、骨シンチやCT、MRIなど
    遺伝子診断:遺伝性ATTRアミロイドーシス(FAP)はADですので、通常家族歴が認められるのですが、孤発例も少なくないため注意が必要です
    その他:舌や筋肉のエコーなど?

alekg
心アミロイドーシスの心電図:四肢誘導の低電位、V1,2のQS patternを認めます
alucg
上記症例の心エコー:壁肥厚著明でGranular sparkling echoを認め、心嚢水が全周性に検出されます。

側頭動脈炎 update

High-Resolution Magnetic Resonance Imaging of Scalp Arteries for the Diagnosis of Giant Cell Arteritis: Results of a Prospective Cohort Study. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan;69(1):161-168
頭皮動脈のMRIは生検は陰性であってもMRIが陽性であることもあり診断に有用であるが、巨細胞性動脈炎が強く疑われる患者にはやはり側頭動脈生検が必要である

Teaching NeuroImages: Central retinal artery occlusion with cilioretinal artery sparing in giant cell arteritis. Neurology 2010 75:e21-e22
網膜中心動脈閉塞による頭痛と視野障害を来したが、毛様網膜動脈は虚血を免れた巨細胞動脈炎の79歳男性例

アルコールによる神経疾患 診断

エタノールの動態
エタノールは胃で25%、残りは上部小腸で吸収されます。代謝速度は1時間に約8gで、これは1時間当り45度の蒸留酒30ml、ビールでは300mlに相当します。
また、エタノールは一般的な麻酔薬と同様の機序で神経細胞の細胞膜に作用すると考えられています。

A. エチルアルコール中毒(ethanol intoxication)
1.急性中毒(acute intoxication)

  • 病的酩酊(pathological intoxication)
  • 一過性記憶喪失(alcoholic black out)
  • アルコール性昏睡(alcoholic coma)

2.アルコール離脱症候群・禁断症候群(abstinence or withdrawal syndrome)

  • 振戦(alcoholic tremor)
  • 幻覚(alcoholic hallcination)
  • 離脱性痙攣(withdrawal seizures)
  • 振戦せん妄状態(delirium tremors)

3.栄養障害性神経疾患(nutritional diseases of the nervous system)

  • Wernicke-Korsakoff症候群
  • 多発性神経炎(polyneuropathy)
  • ペラグラ(pellagra)
  • アルコール性小脳変性症(cerebellar degeneration)
  • タバコ・アルコール性/欠乏性弱視(tobacco-alcohol amblyopia)

4. 中毒あるいは機序が明らかでないアルコール関連神経疾患(diseased of uncertain pathogenesis associated with alcoholism)

  • アルコール性痴呆症(alcoholic dementia)
  • Marchiafava-Bignami病(脳梁の脱髄によるもの)
  • 浸透圧性髄鞘崩壊(osmotic myelinolysis)
  • アルコール性ミオパチー(alcoholic myopathy)
  • アルコール性ミエロパチー(alcoholic myelopathy)
  • SESA症候群(subacute encephalopathy with seizures in alcoholics)
  • 肝性脳症(hepatic encephalopathy)
  • 胎児性アルコール症候群(fetal alcoholic syndrome)

アルコール性ケトアシドーシスの病態

アルコール性ケトアシドーシスは、アルコール代謝にブドウ糖が不足することで、ケトン、特にβ-hydroxybutyrateが蓄積して、アニオンギャップが増加したケトアシドーシスになります。
つまり、アルコール多飲者は、食事量の低下から肝臓のグリコーゲンが不足しています。アルコール代謝には、NADが必要で、通常は好気性代謝としてKrebs回路が回転しますが、アルコール代謝のためNADHからNADへの変換が抑制されてNADv不足になります。これによって、グリコーゲンの貯蔵が減少しているとケトン産生と脂肪産生が亢進します。この状態ではインスリン分泌が抑制されて、そのカウンターホルモン分泌が刺激され、さらに嫌気性代謝が亢進します。また、NADはβ-hydroxybutyrateをacetoacetatelへ代謝させますが、NADが足りないため上手く代謝できず、β-hydroxybutyrateが蓄積してアシドーシスの原因となります。

アルコールの代謝経路と低血糖

アルコールの代謝には「アルコール脱水素酵素」と「アルデヒド脱水素酵索」が関与しています。アルコールが酢酸に代謝される一連の反応で、還元型NADH+ + H+が産生されます。
NADH/NADが上昇すると、ピルビン酸からの乳酸の生成が促進ます。その結果、ピルビン酸が減少して、ピルビン酸カルボキシラーゼ、 ホスフォエノールピルビン酸カルボキシラーゼを介する糖新生が低下します。
したがって、重症例では肝のグリコーゲンが枯潟するため低血糖が起こります。この 低血糖に対してグルコースを補充するとビタミンB1の急速な消費が起こるので、B1の補充が重要となります。

抗リン脂質抗体症候群(APS) 診断

はじめに
抗リン脂質抗体症候群(antiphospholipid syndrome:APS)は、血液中にループスアンチコアグラント(lupus anticoagulant:LA)や抗カルジオリピン抗体(anticardiolipin antibodies:aCLs) といった抗リン脂質抗体(antiphospholipid antibodies:aPLs)が検出される疾患で、動静脈血栓症、習慣流産(不育症)や胎児死亡などの様々な臨床症状を生じる自己免疫疾患です。抗リン脂質抗体に関しては、測定可能なもの以外にも沢山の抗体が存在します。
自己抗体が検出されることから、血栓症以外に自己免疫性疾患としての病態が加わります。原発性APSと全身性エリテマトーデス(SLE)に合併する2次性APSに分類しますが、2次性の原因疾患に関してはSLE以外は非常に稀です。

疫学
APSは後天性の血栓性疾患の中では最も頻度が高く静脈(約35%)にも動脈(約65%)にも血栓症を起こしますが、一過性脳虚血発作(transientischemicatack:TIA)や脳梗塞などの脳血管障害が90%以上を占め、虚血性心疾患は少ない特徴があります。神経内科では若年性脳梗塞や脳静脈洞血栓症の原因疾患として、あるいはLivedoやSLEに合併した病態として診療に関わることが多いかとおもいます。

APSに合併しやすい神経症状

    脳血管障害:脳梗塞、TIA、一過性黒内障、脳静脈洞血栓症、Sneddon症候群
    末梢神経障害:livedo vasculopathy
    頭痛・片頭痛
    てんかん
    舞踏病・ジストニア:autoimmune chorea [ref]
    高次脳機能障害、認知症
    行動異常・脳症
    うつ病・神経症
    網膜動静脈血栓症
    その他(APSに関連すると思われる神経症状)
     視神経炎
     多発性硬化症
     横断性脊髄炎
     特発性頭蓋内圧亢進症

検査
APSの検査は、抗凝固療法を開始する前、あるいは中止後に採血を行ってください

    血液:APTT延長、抗カルジオリピン抗体IgG (and IgM)、抗β2-GPI抗体、ループスアンチコアグラント(LAC)[APSは疑われるけれどもこれらの抗体が陰性の場合にはフォスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体の測定をしても良いかもしれません]
    抗リン脂質抗体(anti phospholipid antibody, aPL):抗カルジオリピン抗体、LAC、抗カルジオリピンβ2グリコプロテインI複合体抗体(抗CLβ2GPI抗体)、フォスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体(aPS/PT抗体)が代表的です。一方で、LACと抗カルジオリピン抗体は健常者の1〜5%で陽性となる報告もあり注意が必要です。
    抗カルジオリピン抗体(aCL):カルジオリピンとβ2-glycoproteinIとの複合体に結合する抗体(aCL-β2GPI)と、β2-glycoproteinIを必要としない2種の抗体があることが判明しています。ポリクローナルなグロブリン産生が亢進した疾病では後者のことがありますが、APSで血栓形成に関与するのはaCL-β2GPIの方(前者)と考えられています。
    ループスアンチコアグラント(LA):リン脂質依存性の凝固反応を阻害する自己抗体です。ループスアンチコアグラントの半数は、凝固因子の第V因子、第X因子、細胞膜リン脂質とで反応するprothrombin activator complexに働いて活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)の延長をひき起こします。

診断基準
血栓症がなく、抗体検出のみの場合はAPSと診断されません。
臨床所見
(1)血栓症:画像検査や病理検査で確認が可能な動脈または静脈血栓症
(血管のサイズや部位は問わない。血管炎や表層性の静脈炎は除外)
(2)妊娠合併症
 妊娠10週以降の胎児奇形のない子宮内胎児死亡
 妊娠高血圧もしくは胎盤機能不全による妊娠34週以前の早産
 3回以上つづけての妊娠10週以前の流産
(ただし、母体の解剖学異常、内分泌異常、父母の染色体異常を除く)
検査基準
(1)国際血栓止血学会ガイドラインに従った測定法による、ループスアンチコアグラント(lupus anticoagulant, LAC)が12週以上の間隔をおいて2回以上陽性
(2)中等度以上の力価(40GPLまたはMPL以上, あるいは99%タイル以上)のIgGあるいはIgM型抗カルジオリピン抗体が12週以上の間隔をおいて2回以上陽性
(3)中等度以上の力価(99%タイル以上)のIgGあるいはIgM型抗β2GP1抗体が12週以上の間隔をおいて2回以上陽性
 ※少なくとも1つの臨床所見と1つの検査所見が存在するときに抗リン脂質抗体症候群と診断する

病因
これまで抗リン脂質抗体自体が血栓形成の病原性自己抗体と考えられてきましたが、どちらかというと間接的に作用するようです。つまり、抗リン脂質抗体が単球/血小板/血管内皮細胞へ作用して、NF─κBやp38MAPK、MEK─1/ERK経路を活性化、組織因子やサイトカイン、接着分子の放出を促して、外因系凝固反応を惹起することにより、血栓症に至るなどのメカニズムが想定されています。
その他、β2─GPI(β2─glycoproteinI)および抗β2─GPI抗体との複合体も重要な抗原と位置づけられていて、抗リン脂質抗体の誘導においてβ2─GPIによるトロンビン抑制の障害、トロンボキサンの産生亢進が、APSにおける血栓症発症メカニズムとも考えられています。

抗リン脂質抗体症候群(APS)update

Movement disorders in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. J Neural Transm. 2013 Apr 13.
[総説] SLE及びAPSによる不随意運動の病態と治療

Antiphospholipid syndrome. The Lancet, Early Online Publication, 6 September 2010.
抗リン脂質抗体症候群の総説

Neuropsychiatric disorders revealing primary antiphospholipid syndrome in an elderly patient. Neurology 2009 72: 1362-1363.
抗リン脂質症候群により精神神経症状を来たした72歳高齢女性

感染性心内膜炎 update

Early Surgery versus Conventional Treatment for Infective Endocarditis. N Engl J Med 2012; 366:2466-2473
感染性心内膜炎と大きな疣贅を有する患者では、早期手術により全身性塞栓症のリスクが低下し、それに伴い全死因死亡・塞栓イベントの複合エンドポイントが有意に減少した

Evolution and Regression of Intracranial Infectious Aneurysm Diagnosed by Brain Computed Tomographic Angiography. Arch Neurol. 2010;67(9):1147.
抗菌剤治療による感染性脳動脈瘤の退縮をCTアンギオで観察できた感染性心内膜炎の55歳男性例

Effect of early cerebral magnetic resonance imaging on clinical decisions in infective endocarditis: a prospective study. Ann Intern Med. 2010 20;152:497-504
感染性心内膜炎患者での前向き研究では、頭部MRI検査で82%に脳病変が検出され、全体で28%の診断・治療方針に影響を与えたことから、頭部MRI検査は臨床的に有用であると考えられた。