変性疾患

Cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome(CANVAS)

はじめに
2011年にSzmulewiczらがmultisystem ataxiaとして報告した、両側の前庭機能障害,小脳性運動失調と感覚神経障害を三徴とするまれな症候群です。劣性遺伝疾患と考えられていて、 RFC1(replication factor complex subunit 1)遺伝子異常の報告がなされています。
剖検では前庭神経節、三叉神経節、顔面の膝状神経節、後根神経節など神経の感覚神経の細胞体がある部位の変性が目立つことから、ニューロノパチー(ガングリオノパチー)が主体の病態と考えられます。後根の萎縮に加えて、小脳中部と外側半球の萎縮が見られます。小脳、後根の萎縮や脱落が見られます。

症状
以下のような症状の組み合わせになりますので、ふらつき、めまい、構音障害、眼振、四肢の感覚障害(筋力は保たれる)、Romberg徴候、深部腱反射低下などになります。

  • 小脳失調
  • 前庭神経障害:VORの障害を臨床的にも確かめましょう
  • 感覚性末梢神経障害:neuropathyよりはneuronopathy症状になります
  • 自律神経症状:足の冷感や色調変化

診断基準(提案

  1. 臨床的に両側の前庭機能低下がある。VVOR検査における異常がビデオ式眼振計や回転椅子検査で確認できる
  2. 臨床的に小脳失調がある.MRIで小脳虫部の前葉と背側(VI,VIIa,VII小葉)および外側半球のcrus I(VII 小葉)の萎縮がある
  3. 少なくとも一側の上肢および一側の下肢におけるSAPの導出不能や低下を認めるが、運動神経にほとんど異常がない。Neuronopathy(ganglionopathy)が証明される
  4. SCA3 と Friedreich 失調症 (FRDA)が遺伝子検査で除外できる
    または 1.~3. を病理学的に確認することとされる(definiteの場合)

骨パジェット病と前側頭葉型痴呆を伴う遺伝性封入体筋炎(IBMPFD)

はじめに

筋や骨、中枢神経系など多くの臓器に蛋白凝集体を呈する遺伝性疾患であVCP関連多系統蛋白質症(MSP)の一つです。IBMPFD(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and frontotemporal dementia)は、病名通りですが、封入体筋炎ALSFTD、骨パジェット病を種々の程度で併せ持つ臨床像を示すことのある、常染色体優性遺伝の疾患です。VCP(AAAタンパク質(ATPases associated with a variety of cellular activities)ファミリーに属する)、hnRNPA2B1、hnRNPA1などが原因遺伝子として知られています。
代表的なVCP遺伝子変異では、ATP産生能低下、オートファジーやアポトーシスの異常、Ubiquitinated proteasome系の異異常が引きこされると想定されています。
大脳皮質から運動ニューロン、骨格筋、骨まで幅広い臓器に変性が及ぶため診断は非常に難しい疾患です。前頭葉萎縮に筋力低下など、ALS-FTDを疑った際に、近位筋の筋力低下が目立つ場合に筋生検で、筋線維の封入体を探しに行くことが多いかと思います。あるいは筋力低下と認知機能障害の家族歴がある場合に疑ってみましょう。

症状
筋力低下:90%以上、骨格筋のみならず運動神経も変性する可能性があるので、遠位筋、近位筋ともに低下しますが、ALSにしては近位筋の筋力低下が強い様な印象があります。
溶骨性変化:約50%
FTD様認知機能障害:約33%、行動障害や精神症状の早期出現もまれではないようです。失語症状などもあります。FTLD-TDP subtypeのTypeDに分類されるのが、VCP(Valosin–containing protein)遺伝子ミスセンス変異に伴うIBMPFDになります。VCP遺伝子変異を認める90%以上の症例でミオパチーを認めます。

検査
血液検査:CK軽度上昇、ALP高値、血清N- or C- telepeptide
尿検査:尿pyridinoline
末梢神経伝導速度検査
針筋電図検査:筋原性変化に脱神経所見所見含む神経原性変化が混在します
神経心理検査:30%で前頭側頭型認知症
MRIFTD様の前頭葉と側頭葉の萎縮がみられます
骨の評価:骨X-p/CT、骨シンチグラフィー検査など
筋生検:IBMを示唆するRimmed vacuoleに加えて、小群集萎縮などの神経原性変化も混在してみられます。封入体筋炎類似の変化が検出されますが、VCP抗体を用いた免疫染色で空砲にVCP inclusionを伴うのが特長です。また、ユビキチン陽性のTDP nuclear or cytoplasmic inclusionなども見られます。
遺伝子検査

MSPの概念図

治療
disease modifying treatment(DMT)は今の所ありませんので、リハビリテーションや対症療法が主体となります。
Paget病に対しては、ビスフォスフォネート製剤が用いられます。

脊髄性筋萎縮症(SMA) 治療

運動ニューロン疾患に対する進行予防治療は、SBMAに対するリュープリンに引き続き2つ目になります。
主にSMN1遺伝子変異による脊髄性筋萎縮症と確定診断された場合には、核酸医薬の一種であるスピンラザ髄注によって、疾患修飾治療が可能となります。今後も同様のSMAに対する核酸医薬品は、数種類発売されるかもしれません。

治療
1. スピンラザ髄注:成人は12mg/回、維持期は4ヶ月ごと
SMAではSMN1遺伝子からSMN蛋白質を作ることができません。残存したSMN2遺伝子も通常はSMN1のバックアップ遺伝子と呼ばれ、機能的なSMN蛋白は少量しか産生出来ません。スピンラザは、SMN2遺伝子から機能的なSMN蛋白を作り、進行を予防します。
このような作用機序から、SMAの中でもSMN1遺伝子の欠失または変異を有して、SMN2遺伝子のコピー数が1異常であることを確認できた場合のみ、投与可能となります。
また、核酸医薬ではOff target effect(目的とする遺伝子以外にもハイブリダイズして発現に影響を与える)が見られます。場合によっては副作用を生じる可能性もあり、スピンラザでもoff target遺伝子候補の解析を継続しています。

関連ページ:Wiki

脳腱黄色腫症(Cerebrotendinous xantomatosis; CTX) 診断

参考文献>臨床神経 2016;56

はじめに
コレスタノールが組織に沈着することで、多臓器の障害が起こる脂質代謝異常疾患です。27-hydroxylase活性が低く、肝における胆汁酸の生合成を障害します。
神経内科では、成人型CTXを、慢性進行性認知症、小脳失調症状、末梢神経障害として診療することが多いかと思いますが、早期治療により進行予防、症状改善を実現できますので見逃さないようにしましょう。
常染色体劣性遺伝(27-hydroxylaseをコードするCYP27A1遺伝子変異)です

症状
1. 古典型CTX

    多くは、学童期頃からゆっくりと症状が進行します。
    黄色腫:病名にあるものの必須ではありません。アキレス腱以外に膝蓋腱や手指の伸筋腱にも見られます
    若年性白内障
    若年性動脈硬化症
    骨粗鬆症
    難治性下痢
    進行性認知症、精神症状、てんかん
    小脳失調
    錐体外路症状
    痙性麻痺、後索性失調(下記)

脊髄型CTX
錐体路徴候と後索症状を主症状として、小脳失調は目立たない病型です。今まで20人弱の報告例がある程度の稀な表現型ですが、treatable spastic paraplegiaとして見逃さないようにしましょう。

検査
診断は病理検査は必須ではなく、コレスタノール値及び遺伝子検査で可能です。
血液検査:血清コレスタノール値測定(SRL)、リポプロテイン解析(黄色腫は、家族性高コレステロール血症やシトステロール血症でも出現するため鑑別が必要です)
脳MRI:特に小脳病変(特に歯状核)がこの疾患を疑うきっかけになることが多いと思います。その他、淡蒼球や錐体路、白質病変が代表的です
脊髄MRI:特に脊髄型では側索、後索にlong segmentに渡る異常信号を認めます
MRS:NAA低下?、Lactate peak上昇?
末梢神経伝導速度検査
神経病理:大脳、小脳、基底核に神経細胞脱落、マクロファージの出現、グリオーシスなどを認めますが、コレスタノールの沈着を反映する所見は、lipid crystal cleftであると考えられます。



[refより抜粋]
A(左上):古典型CTXの典型的な小脳病変です。小脳半球に広範な異常信号を認めます
B(右上):脊髄型CTXの小脳病変です。歯状核に比較的限局した小さな異常信号を認めます
C(左下)、D, E:脊髄型CTXでは、長い脊髄異常信号を認め、特に側索、後索に目立ちます

[エオジン好性] 核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIHID) update

Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease. Brain. 2016 Dec;139(Pt 12):3170-3186.
成人発症核内封入体病の臨床/病理学的特徴と診断基準作成の試み

Neuronal intranuclear inclusion disease cases with leukoencephalopathy diagnosed via skin biopsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Mar;85(3):354-6.
皮膚生検にて核内封入体病と診断した3例報告

[エオジン好性] 核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIHID) 診断

はじめに
特徴的なMRI所見を有する白質脳症の原因疾患の一つとして知られています。1980年代にSung, Haltiaらが中枢神経系に広汎に分布する神経細胞内のエオジン好性ですりガラス状に染色される核内封入体を確認した剖検例を報告しました。孤発例・家族歴ともに診断時の年齢は60-70歳代が多いため、神経内科医が係ることが多いですが、原因遺伝子は2019年に報告されました[ref]。

  • 幼児型:小脳失調、不随意運動、痙攣などを主体として10年以内に死亡することが多いようです
  • 若年型:性格変化、学習障害、錐体路徴候、小脳失調などを呈し、幼児型よりは緩徐に進行します
  • 成人型:60-70歳代に発症して、緩徐進行性の経過を取ります
  • その他:末梢神経障害,自律神経障害など
  • 症状

  • 認知症:成人型では中核症状です
  • 不随意運動
  • 小脳失調
  • その他:末梢神経障害や自律神経障害など、症状の多彩さは罹病期間に必ずしも依存しないようです
  • 検査
    皮膚生検:脳生検は侵襲が高いため、皮膚生検がしばしば行われます。診断に必須の検査です。皮下脂肪組織の脂肪細胞、線維芽細胞、皮膚付属器の汗腺、毛嚢を構成する細胞にも核内封入体が高頻度に観察されます。
    MRI:DWIで遷延化する、皮髄境界に沿った高信号が特徴的です。進行に伴い白質は萎縮し、びまん性に広がるT2WI/FLAIR高信号が出現します。大脳白質のみならず大脳皮質、脳幹、小脳にも信号変化を認めることがあります。nihid


    NIHID 脳MRI画像[Sone et al., JNNP. 2014:354-6.より転載]。右の拡散強調画像(DWI)で見られる皮髄境界に沿った高信号が特徴的とされています

    神経病理所見
    大脳白質での髄鞘脱落、海綿状変化が報告されています。その海綿状変化はU-fiberにアクセントを持って見られ、DWI高信号と対応すると考えられています。
    封入体は円型でエオジン好姓を示し、HE染色でも観察できます。疾患名と異なり神経細胞だけでなくグリア細胞やシュワン細胞でも様々な頻度で検出されます。電子顕微鏡では封入体は錯綜する線維性および顆粒状構造物の集簇からなり、限界膜は持たないようです。封入体は、抗ユビキチン抗体が一般的に用いられて、陽性になります。
    核内封入体が神経細胞主体に観察される幼児・若年型に対して、成人型ではグリア細胞主体に核内封入体が認められる傾向があるようです。

    発作性失調症(Episodic ataxia)診断

    発作性失調症あるいは反復性発作性失調症は、臨床病型、原因遺伝子変異の違いからEA1、EA2、EA3..と分類されます。発作性の失調症状、回転性めまい、ミオキミアなどを呈しますが、その症状が発作性であることから、この病態を疑うこと自体が難しい疾患です。

    Episodic ataxia type 1;EA1
    本邦からの報告はほとんどなく、非常に稀な疾患です。
    遺伝形式:常染色体優性遺伝(第12番染色体上の電位依存性カリウムチャネルKCNA1の点変異が、1994 年にBrowneらにより報告されました)
    症状:幼少期に発症し20歳程度になると症状は消失するようです。ミオキミア、反復発作性の小脳失調を特徴とします。小脳失調の発作の持続時間は数秒から数分で、感情/運動により誘発されやすい特徴があります。

    Episodic ataxia type 2;EA2
    こちらは、本邦でも時に診断されています。
    遺伝形式:常染色体優性遺伝(本邦では孤発例も比較的多いようです)
    CACNA1A遺伝子の点変異による蛋白の切断あるいはスプライス異常が関与
    好発年齢:20歳以前発症が多い
    症状:
    数時間〜数日持続する回転性めまい、視覚障害、構音障害、失調症状等の発作、非発作時の眼振めまい・嘔気嘔吐(50%以上)
    また、以下の特徴的な眼症状を認めます。

    • 発作時のcentral ocular motor signs(90%以上)
    • 注視時眼振(downbeat nystagmus)
    • 自発+注視時誘発、rebound nystagmusや垂直方向性(特にdown beat)
    • 頭位懸垂で自発眼振の誘発
    • 注視障害、saccadic smooth pursuit
    • 非発作時もみられる眼振

    治療
    EA2の50から75%にアセタゾラミドの効果が知られています。実際には、発作時の症状改善に加えて、発作頻度の低下、非発作時の症状改善効果が知られています。そのため、EA2を疑う際にはアセタゾラミドの効果があるのかどうかを確認することもしばしばあります。
    小脳神経細胞のpHを低くして、Kの移動を抑制することが作用発現メカニズムと考えられています。

    SCA6とEA2の関連について
    EA2とSCA6はそれぞれ以下のようなCACNA1A遺伝子の異常が原因になります。そのため、稀にSCA6症例でEA2様症状を見ることがあります。つまり、SCA6で見られるCACNA1A遺伝子内のCAGリピート伸長によりCaチャネル機能の変化が起こったためと推定されています。

    EA2:発症にはCACNA1A遺伝子の点変異による蛋白の切断あるいはスプライス異常が関与
    SCA6:第19染色体短腕(19p13.1-13.2)上に位置する電位依存性P/Q型Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子(CACNA1A)のexon47にあるCAGリピートの異常伸長により発症

    したがって、SCA6なのかEA2なのか鑑別が難しい場合もしばしばあります。EA2様症状を呈するSCA6の特徴は以下の通りです。

    • 発症は10代前半〜60代前半
    • いずれの家系でも無症状・有症状の症例が混在
    • 発作間欠期眼振、進行性小脳失調症状を伴う例が多い
    • ほとんどの症例で小脳萎縮あり
    • CAGリピート数は20-26
    • 1例を除きacetazolamideが有効
    • MRSでは、SCA6症例はNAA/Crの比の低下を認め、EA2症例ではlactateの上昇やtotal creatineの減少が見られ、多少性質が異なる

    さらに、あまりにマニアックなので詳述しませんが、EA2、SCA6とも異なるEA2様症状を呈する報告も徐々に蓄積されています。

    抗パーキンソン病薬 update

    Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):141-9.
    経費的胃空腸瘻レボドパ/カルビドパ腸ゲル投与は間欠的経口投与と比較して、off時間の短縮、ジスキネジアのないon時間の増加などに優位な差を認めた(改善効果が強かった)

    Limb girdle筋ジストロフィー 診断

    GeneReviews Japan:肢帯型筋ジストロフィー概説(とても詳しく説明されています)

    はじめに
    近位筋優位のdystrophyで、慢性筋炎やIBMとの鑑別が問題となります。大きく分けて、以下の4種類の蛋白質の異常が原因となります。

      構造タンパク質
      タンパク質分解酵素
      糖鎖修飾酵素 
      イオンチャネル

    lgmd2

    臨床的には、遺伝形式に合わせて、以下の1型と2型に分類されます。

      LGMD1:常染色体優性遺伝、発症年齢が遅く、進行やCK上昇が緩やか
      LGMD2:常染色体劣性遺伝、発症年齢が早く、進行が早い、CK上昇も強い

    さらに、原因遺伝子別にA, B, Cなどとさらに分類されます。
    頻度の多い順にLGMD2A(Calpain欠損:30%)、LGMD2B(Dysferlin欠損:20%)、LGMD2C-F(Sarcoglycanopathy:7%)です。

    代表的なLGMDを以下にリストしますが、それ以外の病型も沢山知られています。近位筋の筋力低下に加えて、出現しうる特徴的な症状を簡潔に記載します。
    LGMD1

      LGMD1A(myotilinopathy):構音障害(開鼻声)、嚥下障害が特徴的
      LGMD1B(LMNA異常):心疾患、関節拘縮が特徴的。突然死の原因にもなります
      LGMD1C(Caveolin異常):無症候症例もあります。遠位優位筋肉痛・筋波動やRippling muscle diseaseとの関連もあります

       
    LGMD2:幼児発症,CK上昇が顕著

      LGMD2A(Calpain欠損):小児期発症の肩甲周囲筋筋力低下、翼状肩甲
      LGMD2B(Dysferlin欠損):遠位筋も筋力が落ちることが多い
      LGMD2C-F(Sarcoglycanopathy):部分欠損、完全欠損により重症度が異なる

    検査
    針筋電図や筋生検では、必ずしも純粋な筋原性変化のみではなく、神経原性変化が混在することもしばしば見られます

      血液検査:CKやアルドラーゼの上昇の有無を確認、PM/DMの鑑別
      針筋電図検査
      筋MRI
      Western blotting:生検筋以外に、dysferlinなどは単核球での解析も可能です
      筋生検:Caveolin、Calpine、Dysferlinなどの免疫染色も
      遺伝子検査

    筋萎縮性側索硬化症と認知症

    認知症を伴うALSに関しては、1964 年に湯浅が「痴呆を伴うALS」として邦文で最初に報告、その後、三山らが1979年に「MNDに合併する初老期認知症」として欧文報告 [ref]、以前より本邦から独立した疾患群であることが提唱されていました。
    つまり、ALSでは時に人格変化、感情障害、行動異常、言語機能障害などFTLD様の症状を合併することがあります。
    その後2006年に、Neumannや新井らにより前頭側頭葉変性症(FTLD)とALSに共通して出現する封入体の主要構成成分としてTDP-43が同定されることになります。さらに、2008年には家族性および孤発性ALSにおいてTDP-43 の原因遺伝子であるTARDBP遺伝子変異が見つかったことで、両者の病態が共通の病理基盤に基づくものであると想定されるようになり、ALSの基礎研究が大きく前進しています。
    FTLDは、臨床的には以下の3つの亜型に分類されます

      bvFTD(behavioral variant of frontotemporal dementia)
      SD(semantic dementia)
      PNFA(progressive non-fluent aphasia)

    ALSを合併するのは、多くがFTDですが、SDやPNFAの報告もあります。ALDを合併したFTDの変異遺伝子は、以下のものが同定されています。
    TARDBP、SOD1、NEFH、DCTN1、CHMP2B、ANG、FUS、OPTN、VCP、SPG11、UBQLN2、SIGMAR1、C9ORF72

    C9ORF72遺伝子
    なかでも、2011年に報告されたFTD-ALSの家系において9番染色体短腕のC9ORF72遺伝子第1エクソンの63塩基セントロメア側イントロン内にGGGGCC 6塩基反復配列が同定され注目を集めています。
    北欧に多い遺伝子変異ですが、この遺伝子変異の浸透率は、35歳以下でほぼ 0%、58歳で約50%、80歳ではほぼ100%と年齢依存性が認められ、何らかの遺伝素因や年齢依存性の遺伝子座のメチル化などが原因として考えられています。
    臨床的には、女性に多く、球麻痺型が多いなどとの報告もありますが、実際には精神症状、記憶障害、小脳失調、錐体外路症状など多彩な症状を同一家系内でも取り得ることが知られています。
    病理像はTDP-43の広範な蓄積、海馬錐体細胞や小脳顆粒細胞におけるユビキチン陽性かつTDP-43陰性の封入体が存在することが特徴とされいるようです
    発症メカニズムは明らかではありませんが、変異例では異常伸長したリピートの転写産物が前頭葉や脊髄の神経細胞の核内に蓄積していること(gain of function)、また、C9ORF72の転写効率が50%以下に低下していること(loss of function)が報告されています

    ALS+ADとの鑑別
    高齢者のALSでは、アルツハイマー型認知症を合併することも少なくないので、認知機能障害が検出された場合にはAD+ALSなのかFTD+ALSなのかが臨床的には問題になるかと思います。以下の3つがよく鑑別で考慮される点だと思われます。

      臨床症状、臨床経過:つまり記憶障害が主体(AD)なのか、人格変化、行動障害などが主体(FTD)なのか?
      脳SPECT、脳MRI
      髄液Aβ値