脊髄性筋萎縮症(SMA) 治療

運動ニューロン疾患に対する進行予防治療は、SBMAに対するリュープリンに引き続き2つ目になります。
主にSMN1遺伝子変異による脊髄性筋萎縮症と確定診断された場合には、核酸医薬の一種であるスピンラザ髄注12mgによって、疾患修飾治療が可能となります。
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脳腱黄色腫症(Cerebrotendinous xantomatosis; CTX) 診断

参考文献>臨床神経 2016;56

はじめに
コレスタノールが組織に沈着することで、多臓器の障害が起こる脂質代謝異常疾患です。27-hydroxylase活性が低く、肝における胆汁酸の生合成を障害します。
神経内科では、成人型CTXを、慢性進行性認知症、小脳失調症状、末梢神経障害として診療することが多いかと思いますが、早期治療により進行予防、症状改善を実現できますので見逃さないようにしましょう。
常染色体劣性遺伝(27-hydroxylaseをコードするCYP27A1遺伝子変異)です

症状
1. 古典型CTX

    多くは、学童期頃からゆっくりと症状が進行します。
    黄色腫:病名にあるものの必須ではありません。アキレス腱以外に膝蓋腱や手指の伸筋腱にも見られます
    若年性白内障
    若年性動脈硬化症
    骨粗鬆症
    難治性下痢
    進行性認知症、精神症状、てんかん
    小脳失調
    錐体外路症状
    痙性麻痺、後索性失調(下記)

脊髄型CTX
錐体路徴候と後索症状を主症状として、小脳失調は目立たない病型です。今まで20人弱の報告例がある程度の稀な表現型ですが、treatable spastic paraplegiaとして見逃さないようにしましょう。

検査
診断は病理検査は必須ではなく、コレスタノール値及び遺伝子検査で可能です。
血液検査:血清コレスタノール値測定(SRL)、リポプロテイン解析(黄色腫は、家族性高コレステロール血症やシトステロール血症でも出現するため鑑別が必要です)
脳MRI:特に小脳病変(特に歯状核)がこの疾患を疑うきっかけになることが多いと思います。その他、淡蒼球や錐体路、白質病変が代表的です
脊髄MRI:特に脊髄型では側索、後索にlong segmentに渡る異常信号を認めます
MRS:NAA低下?、Lactate peak上昇?
末梢神経伝導速度検査
神経病理:大脳、小脳、基底核に神経細胞脱落、マクロファージの出現、グリオーシスなどを認めますが、コレスタノールの沈着を反映する所見は、lipid crystal cleftであると考えられます。



[refより抜粋]
A(左上):古典型CTXの典型的な小脳病変です。小脳半球に広範な異常信号を認めます
B(右上):脊髄型CTXの小脳病変です。歯状核に比較的限局した小さな異常信号を認めます
C(左下)、D, E:脊髄型CTXでは、長い脊髄異常信号を認め、特に側索、後索に目立ちます

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[エオジン好性] 核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIHID) update

Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease. Brain. 2016 Dec;139(Pt 12):3170-3186.
成人発症核内封入体病の臨床/病理学的特徴と診断基準作成の試み

Neuronal intranuclear inclusion disease cases with leukoencephalopathy diagnosed via skin biopsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Mar;85(3):354-6.
皮膚生検にて核内封入体病と診断した3例報告

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[エオジン好性] 核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIHID) 診断

はじめに
特徴的なMRI所見を有する白質脳症の原因疾患の一つとして知られています。1980年代にSung, Haltiaらが中枢神経系に広汎に分布する神経細胞内のエオジン好性ですりガラス状に染色される核内封入体を確認した剖検例を報告しました。孤発例・家族歴ともに診断時の年齢は60-70歳代が多いため、神経内科医が係ることが多いですが、原因遺伝子は2019年に報告されました[ref]。

  • 幼児型:小脳失調、不随意運動、痙攣などを主体として10年以内に死亡することが多いようです
  • 若年型:性格変化、学習障害、錐体路徴候、小脳失調などを呈し、幼児型よりは緩徐に進行します
  • 成人型:60-70歳代に発症して、緩徐進行性の経過を取ります
  • その他:末梢神経障害,自律神経障害など
  • 症状

  • 認知症:成人型では中核症状です
  • 不随意運動
  • 小脳失調
  • その他:末梢神経障害や自律神経障害など、症状の多彩さは罹病期間に必ずしも依存しないようです
  • 検査
    皮膚生検:脳生検は侵襲が高いため、皮膚生検がしばしば行われます。診断に必須の検査です。皮下脂肪組織の脂肪細胞、線維芽細胞、皮膚付属器の汗腺、毛嚢を構成する細胞にも核内封入体が高頻度に観察されます。
    MRI:DWIで遷延化する、皮髄境界に沿った高信号が特徴的です。進行に伴い白質は萎縮し、びまん性に広がるT2WI/FLAIR高信号が出現します。大脳白質のみならず大脳皮質、脳幹、小脳にも信号変化を認めることがあります。nihid


    NIHID 脳MRI画像[Sone et al., JNNP. 2014:354-6.より転載]。右の拡散強調画像(DWI)で見られる皮髄境界に沿った高信号が特徴的とされています

    神経病理所見
    大脳白質での髄鞘脱落、海綿状変化が報告されています。その海綿状変化はU-fiberにアクセントを持って見られ、DWI高信号と対応すると考えられています。
    封入体は円型でエオジン好姓を示し、HE染色でも観察できます。疾患名と異なり神経細胞だけでなくグリア細胞やシュワン細胞でも様々な頻度で検出されます。電子顕微鏡では封入体は錯綜する線維性および顆粒状構造物の集簇からなり、限界膜は持たないようです。封入体は、抗ユビキチン抗体が一般的に用いられて、陽性になります。
    核内封入体が神経細胞主体に観察される幼児・若年型に対して、成人型ではグリア細胞主体に核内封入体が認められる傾向があるようです。

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    発作性失調症(Episodic ataxia)診断

    発作性失調症あるいは反復性発作性失調症は、臨床病型、原因遺伝子変異の違いからEA1、EA2、EA3..と分類されます。発作性の失調症状、回転性めまい、ミオキミアなどを呈しますが、その症状が発作性であることから、この病態を疑うこと自体が難しい疾患です。

    Episodic ataxia type 1;EA1
    本邦からの報告はほとんどなく、非常に稀な疾患です。
    遺伝形式:常染色体優性遺伝(第12番染色体上の電位依存性カリウムチャネルKCNA1の点変異が、1994 年にBrowneらにより報告されました)
    症状:幼少期に発症し20歳程度になると症状は消失するようです。ミオキミア、反復発作性の小脳失調を特徴とします。小脳失調の発作の持続時間は数秒から数分で、感情/運動により誘発されやすい特徴があります。

    Episodic ataxia type 2;EA2
    こちらは、本邦でも時に診断されています。
    遺伝形式:常染色体優性遺伝(本邦では孤発例も比較的多いようです)
    CACNA1A遺伝子の点変異による蛋白の切断あるいはスプライス異常が関与
    好発年齢:20歳以前発症が多い
    症状:
    数時間〜数日持続する回転性めまい、視覚障害、構音障害、失調症状等の発作、非発作時の眼振めまい・嘔気嘔吐(50%以上)
    また、以下の特徴的な眼症状を認めます

      発作時のcentral ocular motor signs(90%以上)
      注視時眼振(downbeat nystagmus)
      自発+注視時誘発、rebound nystagmusや垂直方向性(特にdown beat)
      頭位懸垂で自発眼振の誘発
      注視障害、saccadic smooth pursuit
      非発作時もみられる眼振

    SCA6とEA2の関連について
    EA2とSCA6はそれぞれ以下のようなCACNA1A遺伝子の異常が原因になります。そのため、稀にSCA6症例でEA2様症状を見ることがあります。つまり、SCA6で見られるCACNA1A遺伝子内のCAGリピート伸長によりCaチャネル機能の変化が起こったためと推定されています。

      EA2:発症にはCACNA1A遺伝子の点変異による蛋白の切断あるいはスプライス異常が関与
      SCA6:第19染色体短腕(19p13.1-13.2)上に位置する電位依存性P/Q型Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子(CACNA1A)のexon47にあるCAGリピートの異常伸長により発症

    したがって、SCA6なのかEA2なのか鑑別が難しい場合もしばしばあります。A2様症状を呈するSCA6の特徴は以下の通りです。

      発症は10代前半〜60代前半
      いずれの家系でも無症状・有症状の症例が混在
      発作間欠期眼振、進行性小脳失調症状を伴う例が多い
      ほとんどの症例で小脳萎縮あり
      CAGリピート数は20-26
      1例を除きacetazolamideが有効
      MRSでは、SCA6症例はNAA/Crの比の低下を認め、EA2症例ではlactateの上昇やtotal creatineの減少が見られ、多少性質が異なる

    さらに、あまりにマニアックなので詳述しませんが、EA2、SCA6とも異なるEA2様症状を呈する報告も徐々に蓄積されています。

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    抗パーキンソン病薬 update

    Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):141-9.
    経費的胃空腸瘻レボドパ/カルビドパ腸ゲル投与は間欠的経口投与と比較して、off時間の短縮、ジスキネジアのないon時間の増加などに優位な差を認めた(改善効果が強かった)

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    Limb girdle筋ジストロフィー 診断

    GeneReviews Japan:肢帯型筋ジストロフィー概説(とても詳しく説明されています)

    はじめに
    近位筋優位のdystrophyで、慢性筋炎やIBMとの鑑別が問題となります。大きく分けて、以下の4種類の蛋白質の異常が原因となります。

      構造タンパク質
      タンパク質分解酵素
      糖鎖修飾酵素 
      イオンチャネル

    lgmd2

    臨床的には、遺伝形式に合わせて、以下の1型と2型に分類されます。

      LGMD1:常染色体優性遺伝、発症年齢が遅く、進行やCK上昇が緩やか
      LGMD2:常染色体劣性遺伝、発症年齢が早く、進行が早い、CK上昇も強い

    さらに、原因遺伝子別にA, B, Cなどとさらに分類されます。
    頻度の多い順にLGMD2A(Calpain欠損:30%)、LGMD2B(Dysferlin欠損:20%)、LGMD2C-F(Sarcoglycanopathy:7%)です。

    代表的なLGMDを以下にリストしますが、それ以外の病型も沢山知られています。近位筋の筋力低下に加えて、出現しうる特徴的な症状を簡潔に記載します。
    LGMD1

      LGMD1A(myotilinopathy):構音障害(開鼻声)、嚥下障害が特徴的
      LGMD1B(LMNA異常):心疾患、関節拘縮が特徴的。突然死の原因にもなります
      LGMD1C(Caveolin異常):無症候症例もあります。遠位優位筋肉痛・筋波動やRippling muscle diseaseとの関連もあります

       
    LGMD2:幼児発症,CK上昇が顕著

      LGMD2A(Calpain欠損):小児期発症の肩甲周囲筋筋力低下、翼状肩甲
      LGMD2B(Dysferlin欠損):遠位筋も筋力が落ちることが多い
      LGMD2C-F(Sarcoglycanopathy):部分欠損、完全欠損により重症度が異なる

    検査
    針筋電図や筋生検では、必ずしも純粋な筋原性変化のみではなく、神経原性変化が混在することもしばしば見られます

      血液検査:CKやアルドラーゼの上昇の有無を確認、PM/DMの鑑別
      針筋電図検査
      筋MRI
      Western blotting:生検筋以外に、dysferlinなどは単核球での解析も可能です
      筋生検:Caveolin、Calpine、Dysferlinなどの免疫染色も
      遺伝子検査
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    筋萎縮性側索硬化症と認知症

    認知症を伴うALSに関しては、1964 年に湯浅が「痴呆を伴うALS」として邦文で最初に報告、その後、三山らが1979年に「MNDに合併する初老期認知症」として欧文報告 [ref]、以前より本邦から独立した疾患群であることが提唱されていました。
    つまり、ALSでは時に人格変化、感情障害、行動異常、言語機能障害などFTLD様の症状を合併することがあります。
    その後2006年に、Neumannや新井らにより前頭側頭葉変性症(FTLD)とALSに共通して出現する封入体の主要構成成分としてTDP-43が同定されることになります。さらに、2008年には家族性および孤発性ALSにおいてTDP-43 の原因遺伝子であるTARDBP遺伝子変異が見つかったことで、両者の病態が共通の病理基盤に基づくものであると想定されるようになり、ALSの基礎研究が大きく前進しています。
    FTLDは、臨床的には以下の3つの亜型に分類されます

      bvFTD(behavioral variant of frontotemporal dementia)
      SD(semantic dementia)
      PNFA(progressive non-fluent aphasia)

    ALSを合併するのは、多くがFTDですが、SDやPNFAの報告もあります。ALDを合併したFTDの変異遺伝子は、以下のものが同定されています。
    TARDBP、SOD1、NEFH、DCTN1、CHMP2B、ANG、FUS、OPTN、VCP、SPG11、UBQLN2、SIGMAR1、C9ORF72

    C9ORF72遺伝子
    なかでも、2011年に報告されたFTD-ALSの家系において9番染色体短腕のC9ORF72遺伝子第1エクソンの63塩基セントロメア側イントロン内にGGGGCC 6塩基反復配列が同定され注目を集めています。
    北欧に多い遺伝子変異ですが、この遺伝子変異の浸透率は、35歳以下でほぼ 0%、58歳で約50%、80歳ではほぼ100%と年齢依存性が認められ、何らかの遺伝素因や年齢依存性の遺伝子座のメチル化などが原因として考えられています。
    臨床的には、女性に多く、球麻痺型が多いなどとの報告もありますが、実際には精神症状、記憶障害、小脳失調、錐体外路症状など多彩な症状を同一家系内でも取り得ることが知られています。
    病理像はTDP-43の広範な蓄積、海馬錐体細胞や小脳顆粒細胞におけるユビキチン陽性かつTDP-43陰性の封入体が存在することが特徴とされいるようです
    発症メカニズムは明らかではありませんが、変異例では異常伸長したリピートの転写産物が前頭葉や脊髄の神経細胞の核内に蓄積していること(gain of function)、また、C9ORF72の転写効率が50%以下に低下していること(loss of function)が報告されています

    ALS+ADとの鑑別
    高齢者のALSでは、アルツハイマー型認知症を合併することも少なくないので、認知機能障害が検出された場合にはAD+ALSなのかFTD+ALSなのかが臨床的には問題になるかと思います。以下の3つがよく鑑別で考慮される点だと思われます。

      臨床症状、臨床経過:つまり記憶障害が主体(AD)なのか、人格変化、行動障害などが主体(FTD)なのか?
      脳SPECT、脳MRI
      髄液Aβ値
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    球脊髄性筋萎縮症(SBMA) 治療

    2017年夏にリュープリンが運動ニューロン疾患で初の病態進行予防治療法として、認可、販売されました。

    1. LHRHアナログ
    アンドロゲン受容体遺伝子におけるCAGリピート数の異常伸長が確認され、SBMAの確定診断がついた場合、血清テストステロン濃度を減少させることによって、疾患の進行が抑制される可能性があります。
    変異したアンドロゲン受容体はテストステロンと結合した後に、神経細胞核内に取り込まれて凝集、機能障害を起こすと考えてられているため、テストステロンを低下させることによって核内への移行を阻害することが目的です。
    テストステロンを低下させるには、精巣を取る(去勢術)方法もありますが、リュープロレリンを代表とするLH-RHアナログを投与すると、一過性にはLH及びテストステロンの分泌が更新しますが、反復投与によってLH及びテストステロンの分泌が強く抑制されます(desensitization)。この薬剤は、前立腺癌や閉経前乳癌でも保険収載されていて、SBMA治療よりはるか前より使用されている実績があります。
    それ以外にも、ナラトリプタンや神経細胞死を抑制する経路を抑制する治療法が基礎研究レベルでは報告されています。

    用法・用量:通常、成人には12週に1回リュープリンSR注射キットとして11.25用mgを皮下に投与する。
    投与に際しては、注射針を上にしてプランジャーロッドを押して、懸濁用液全量を粉末部に移動させて、泡立てないように注意しながら、十分に懸濁して用いる。

    副作用
    皮下硬結や内出血などの注射部位反応、肝機能障害、ほてりや頭痛、筋肉痛、まれにうつ症状などが多いですが、長期的には性欲減退、骨粗鬆症などが見られるので投与が軌道に乗った場合は、DEXAなどによる骨量測定をすると良いと思います。その他、肝機能やCK値などのバイオマーカーもフォローしましょう。

    2. 対症療法
    手指振戦などに対しては以下の薬剤を使用します

      アルマール
      リボトリール
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    ドパミンアゴニスト 総論 (パーキンソン病)

    現在、代表的なドパミンアゴニストは以下のものがあります。
    麦角系

      ブロモクリプチン(パーロデル)
      ペルゴリド(ペルマックス)
      カベルゴリン(カバサール)

    非麦角系

      タリペキソール(ドミン)
      ロピニロール(レキップ)
      プラミペキソール(ビ・シフロール、ミラペックスLA錠)

    ドパミンアゴニストの特徴

      単剤では薬理効果弱い
      レボドパ製剤との同時使用で薬理効果増強
      レボドパ製剤より作用時間長い
      ジスキネジアの出現頻度低い
      副作用:精神症状、低血圧、首下がり、腰曲がり
      麦角系では消化管系の副作用、心臓弁膜症、間質性肺炎が希に出現する
      非麦角系では日中過眠と突発性睡眠

    ペルゴリド(ペルマックス)、カベルゴリン(カバサール)、プラミペキソール(ビ・シフロール、ミラペックスLA錠)からロピニロール(レキップ)への切り替え療法の換算用量比率

      ペルマックス:レキップ = 1:8-15
      カバサール:レキップ = 1:3.3
      ビ・シフロール:レキップ = 1:4.3

    麦角系アゴニストと弁膜症
    心臓弁逆流リスクは、ペルゴリドでは7.1倍、カベルゴリンでは4.9倍に上昇し、特に一日投与量が3mgを超えた場合、あるいは投与期間が6ヶ月を超えた場合にリスクが上昇した。と、報告されています。
    メカニズムとしては、麦角系アゴニストがセロトニン(5HT)2B受容体に親和性を持ち、心臓弁に発現する同受容体を刺激することにより線維芽細胞のMitogenesisを促進し、弁の線維化が起きるとされています。

    ドパミンアゴニストと胸膜/肺線維症(pleuroplumonary fibrosis: PPF)
    1977年 Rinneの報告以来、シンメトレル及び麦角系アゴニストにより、PPF、心外膜線維症、後腹膜線維症が、心弁膜症よりもかなり以前から知られています。息切れ、倦怠感、呼吸器症状などが出現したら、胸部CTやDLSTを行う必要があります。

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