感染性疾患

結核性髄膜炎 update

Pott disease causing chin-on-chest deformity and myelopathy. Neurology 2010 75:477
chin-on-chest deformityと脊髄症を来した脊椎カリエス(Pott disease)の20歳男性例

Paradoxical progression of intracranial tuberculomas and anterior cerebral artery infarction. Neurology. 2008;71:68
結核治療中に脳内結核腫の増悪及び前大脳動脈の血管炎により梗塞を合併した免疫不全のない52歳女性例

ウィルス性脳炎 update

N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis. Ann Neurol. 2012;72:902-11.
ヘルペス脳炎では経過中にNMDAレセプター(NMDAR)に対する抗体が30%程度に認められ、抗体陽性例は免疫療法のbenefitも得られる可能性があるかもしれない

Acyclovir resistance in herpes simplex encephalitis.Ann Neurol. 2010;67:830.
健康な27歳女性のアシクロビル耐性ヘルペス脳炎の報告.

Emerging Viral Infections of the Central Nervous System: Part 1. Arch Neurol. 2009;66(8):939-948.
中枢神経ウィルス感染症の総説(パート1)

プリオン病 update

Evolution of Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging Signal Abnormality in Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease, With Histopathological Correlation. JAMA Neurol. 2016;73:76-84.
CJDではDWI高信号病変は経時的に範囲/信号強度が変化し、信号強度は海綿状変化の程度と相関しているかも知れない

Quinacrine treatment trial for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2013;81:2015-23.
キナクリン 300mg/日の投与は孤発性CJDの予後を改善させることはできない

A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy. N Engl J Med. 2013;369:1904-14.
プリオン遺伝子変異(PRNP Y163X)は、家族性アミロイドポリニューロパチーに類似した慢性下痢を特徴とする自律神経優位の末梢神経障害を来たしうる

Detection of prion infection in variant Creutzfeldt-Jakob disease: a blood-based assay. Lancet. 2011;377(9764):487-93.
変異型CJDプリオン感染をPKで処理せずに検出する血液検査法の検出感度は71.4%、特異度は100%と良好(孤発性CJDの診断には無効)

Variably protease-sensitive prionopathy: A new sporadic disease of the prion protein.Ann Neurol. 2010;68:162.
129VVと129MVのCJDでは,プロテアーゼに対する抵抗性が異なっていて(129VVでは感受性が高い),典型的なCJDとは異なったサブタイプである.

Validation of diagnostic criteria for variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol. 2010 Jun;67(6):761-70.
2000年に提案されたvCJDの臨床診断基準は,剖検例で確定したvCJDに当てはめても100%の特異度で,感度もよく有用である.

Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease mimicking nonconvulsive status epilepticus. Neurology 2010 74: 1995-1999.
非痙攣性てんかん重積状態と診断された孤発性CJDでは、周期性鋭波複合がびまん性に認められ痛刺激、音刺激、抗痙攣薬により抑制されるが臨床的に改善しないという特徴があった

Heterozygosity at Polymorphic Codon 219 in Variant Creutzfeldt-Jakob Disease. Arch Neurol. 2010;67(8):1021-1023.
変異型CJDにおいてプリオン遺伝子コドン219ヘテロ(E219K遺伝子多型)を認めた英国の2症例

Brain-water diffusion coefficients reflect the severity of inherited prion disease. Neurology 2010 74: 658-665.
遺伝性のプリオン病では灰白質の萎縮は皮質ADC値の上昇と関連し、それらの変化は重症度と相関していた

Variant Creutzfeldt?Jakob disease: the first confirmed case from Portugal shows early onset, long duration and unusual pathology
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:112-114

ポルトガル初の変異型CJD症例の臨床と病理の報告。

Inherited Creutzfeldt?Jakob disease in a Dutch patient with a novel five octapeptide repeat insertion and unusual cerebellar morphologyJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1386-1389
家族性CJDのオランダ女性。5ペプチドリピートの挿入と、変わった小脳の病理像の症例

Discordant clinicopathologic phenotypes in a Japanese kindred of fatal familial insomnia. Neurology 2010 74: 86-89.
コドン178のプリオン蛋白遺伝子の変異とコドン129MMを持ち、家系内で致死性家族性不眠症及びCJD様の症状と異なる臨床像を来した親子例

Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain. 2009;132:2659-68.
孤発性CJDにおける脳MRIを加えた新たな診断基準の提唱

Magnetic resonance diagnostic markers in clinically sporadic prion disease: a combined brain magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Brain. 2009;132:2669-79.
孤発性CJDでは脳拡散強調画像と視床のMRSを併用することで93%の症例が正しくCJDと診断されうる

Codistribution of Amyloid β Plaques and Spongiform Degeneration in Familial Creutzfeldt-Jakob Disease With the E200K-129M Haplotype. Arch Neurol. 2009;66(10):1240-1246.
プリオン蛋白遺伝子E200K変異による家族性CJDでは海綿状変化などのCJD的な病理所見に加えて、Aβプラークも強く見られる例があり、プリオン蛋白がAβ形成に何らかの関与をしている可能性がある

The oldest old Creutzfeldt?Jakob disease case J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1140-1142.
90歳以上のCJDの一例

An atypical case of sporadic fatal insomnia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 924-927.
type 1 PrPScによる家族性致死性不眠症の一例

MRI lesion profiles in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2009 72: 1994-2001.
孤発性CJDでは、MRIでの大脳皮質、基底核、視床の高信号はすべてのタイプで見られ遺伝子多型による違いは少なかった

Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (PRION-1 study): a patient-preference trial.Lancet Neurol. 2009 Apr;8(4):334-44. Epub 2009 Mar 9.
プリオン蛋白の高次構造変化を防ぐことが実験にて確かめられている抗マラリア薬のキナクリンをCJD患者に投与したが,目立った副作用はないものの明らかな死亡率の減少は見られなかった.

11C-PiB PET studies in typical sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.JNNP. 2009 Sep;80(9):998-1001.
孤発性CJDでは11c-PiBのPETで脳異常集積は認められず,CJDでのアミロイド斑のサイズやPiBの親和性が低いからかもしれない.

Prion mutation D178N with highly variable disease onset and phenotype.JNNP. 2009 Mar;80(3):345-6
D178Nプリオン蛋白変異の患者は発症年齢が19-72歳,73歳で非発症や症状がGSSやFFI,CJDのものなど,臨床表現型に大きなばらつきがある

Variant Creutzfeldt-Jakob disease in France and the United Kingdom: Evidence for the same agent strain.Ann Neurol. 2009 Mar 18;65:249-256. [Epub ahead of print]
フランスでのvCJD患者の臨床情報や遺伝学的背景,神経病理学的所見や糖型プリオン蛋白の生化学的な所見などはイギリスの患者と同様であり,同じ系統の病原によるものと思われる.

Pathologic correlates of diffusion MRI changes in Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2009 72: 1425-1431.
生前に見られるCJD症例の拡散係数の低下病変は、剖検時の空胞形成(spongiform change)の程度と相関する

Genetic risk factors for variant Creutzfeldt-Jakob disease: a genome-wide association study. Lancet Neurol. 2009;8:57-66.
全ゲノム解析によるvCJDの危険因子の解析では,プリオンプロテインのcodon129の多型が最も強い遺伝的な危険因子であるが,その他にも複数の関与する場所が明らかとなった,

Enhanced geographically restricted surveillance simulates sporadic Creutzfeldt-Jakob disease cluster. Brain 2009 132: 493-501
孤発性CJDではオーストラリアにおいて地域による発症クラスタリングの傾向があったが更なる検討が必要である

Characteristics of Established and Proposed Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease Variants. Arch Neurol. 2009;66:208-215.
臨床病型により孤発性CJDを分類すると、それぞれ発症年齢、生存期間、画像所見に違いがある

A novel insertional mutation in the prion protein gene: clinical and bio-molecular findings. JNNP 2008 ;79:1395-8.
プリオン蛋白遺伝子への新規の7繰り返し配列挿入により,若年で人格,行動異常を発症し進行性の痴呆,顕著な両側頭頂葉萎縮を認めた症例.

A novel PRNP-P105S mutation associated with atypical prion disease and a rare PrPSc conformation. Neurology 2008 71: 1431-1438.
新規のPRNP-P105S変異を認めるプリオン病の非典型な臨床的・分子生物学的特徴について

Fluorine 18-Labeled Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Familial Creutzfeldt-Jakob Disease. Arch Neurol. 2008;65:1390-1391.
FDG-PETで大脳半球の代謝の著明な左右差を認めた家族性CJDの52歳女性例

A novel human disease with abnormal prion protein sensitive to protease. Ann Neurol. 2008;63:697-708.
通常のプリオン病と異なり,プロテアーゼ感受性のプリオンが少量であるが脳新皮質に見られ,海綿状変性のパターンも通常と異なるような新たな疾患群が存在する

Induced Neuroprotection Independently From PrPSc Accumulation in a Mouse Model for Prion Disease Treated With Simvastatin. Arch Neurol. 2008;65:762-775.
simvastatin(リポバス)は、プリオン感染マウス脳内でPrPCからPrPSc(異常プリオンタンパク質)への変換を阻害する

In Vivo Detection of Thalamic Gliosis: A Pathoradiologic Demonstration in Familial Fatal Insomnia. Arch Neurol. 2008;65:545-549.
致死性家族性不眠症の一例で、視床において、MRIで水のADC値が上昇、MRSでmyo-inositolが上昇し、剖検脳のグリオーシスの程度と相関した

Risk factors for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol. 2008;63:347-54.
イギリスの孤発性CJDの回顧的な調査で,手術経験のある人はCJDの危険が約2倍に高くなったが,手術の回顧にバイアスが入っている可能性もある.

Fatal familial insomnia: Clinical features and early identification. Ann Neurol. 2008;63:658-61.
ドイツの41人の致死性家族性不眠症の検討から,発症年齢や罹病期間,臨床症状はプリオンのcodon129の多型により異なっている

Systematic review of therapeutic interventions in human prion disease. Neurology. 2008;70:1272-81.
プリオン病の過去の治療報告例をまとめたReview

インフルエンザ脳症 update

Heightened neurologic complications in children with pandemic H1N1 influenza.Ann Neurol. 2010;68:762.
2009年のA型インフルエンザの小児の流行では通常の季節性インフルエンザと比べて,脳症や局所神経徴候,失語,脳波異常などを伴う事が多く,第2波での流行で多かった.

Acute necrotizing encephalopathy during novel influenza A (H1N1) virus infection.Ann Neurol. 2010;68:111.
新型インフルエンザウィルスによる急性壊死性脳症の2歳女児の報告.

Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis and Hypoxic Brain Injury Associated With H1N1 Influenza. Arch Neurol. 2010;67(6):756-758.
H1N1インフルエンザウィルス感染後に出血性白質脳症と低酸素性脳障害を来たした40歳男性例

Severe encephalopathy with Swine origin influenza a h1n1 infection in childhood: case reports. Neurology 2010 74: 1077-1078.
H1N1インフルエンザウィルスに関連した脳症の小児2例

Register data suggest lower intelligence in men born the year after flu pandemic.Ann Neurol. 2009;66:284-9.
1969年冬のインフルエンザ流行期の6?9ヶ月後に生まれた男性は他の期間と比べて知能が低く,胎生期初期に影響をうけた可能性がある.

インフルエンザ脳症

厚生労働省ガイドライン(平成21年9月改訂版

全身状態の管理をしながら鑑別診断をしっかり行ってください。致死率も高く、後遺症が残存する場合も多く予後の良くない疾患です。さらに、有効性の明らかになっていない治療法も多く、今後のデーターの集積が望まれます。まずは、気道確保、静脈ルート確保を行い全身管理を行ってください。その後、合併症のコントロール、特異的治療を速やかに開始します。

特異的治療
1. 抗インフルエンザ薬:タミフル 2mg/kg/回(最大量 75mg)、1日2回、5日間
2. メチルプレドニゾロン・パルス療法
3. 免疫グロブリン大量静注療法

その他の特異的治療
1. 脳低体温療法
2. 血漿交換療法
3. シクロスポリン療法
4. アンチトロンビン?大量静注

合併症
1. 痙攣発作
2. DIC
3. 発熱(>40℃):身体の冷却、アセトアミノフェン投与 (アスピリン、ジクロフェナク、メフェナム酸は禁忌)
4. ケトーシス、アシドーシス、高乳酸血症など
5. 脳圧亢進:D-マンニトール 2.5-5.0ml/kgを1時間で点滴静注、1日3-6回

注意:解熱剤使用時は、ジクロフェナクナトリウム(ボルタレン)のようにCOX-2選択性の高いNSAIDsは禁忌です。ジクロフェナクナトリウムはCOX-2の活性を阻害しPGE2の産生を抑制するため、PGE2によるTNF-α産生の抑制が低下し、TNF-α産生が増加することによって好中球の活性が増強され、また、PGE2によるエラスターゼ遊離抑制が起こらないと、血管内皮細胞がより強く障害されると考えられるためです。

ウィルス性髄膜炎 (Viral meningitis)

ウィルス性髄膜炎に関しては効果的な薬剤はなく、対症療法となります。ただし、ウィルス性髄膜炎と思っても軽度の意識障害や脳波異常、MRIでの脳実質の信号異常があることもあるので注意が必要です。
それらの所見があればウィルス性脳炎として治療します。その他、本当に細菌性、真菌性、結核性髄膜炎の可能性はないか十分な検査、考察が必要です。すなわち、この疾患は他のagentによる髄膜炎が完全に否定できるかどうかが重要です。
頭痛に対してはNSAIDsを使用しますが、NSAIDsによる一般的な副作用以外に、非常に稀ですがNSAIDsによる無菌性髄膜炎 (Drug-induced aseptic meningitis; DIAM) には注意を払いましょう。髄液結果や頭痛症状を修飾してしまうこともあります。

処方例
1.頭痛に対して
カロナールやポンタール1回2錠 1日3回

2.脳圧亢進に対して
グリセオール200ml/30分?60分、一日3?4回
ただし、グリセオールの効果は不明です。

細菌性髄膜炎 (Bacterial meningitis) 治療

1. 日本神経治療学会治療ガイドライン:必ず熟読されてください。
2. 細菌性髄膜炎の診療ガイドライン (書籍)

大まかな流れとしては、細菌性髄膜炎を疑った場合、脳CT、血培、髄液検査、髄液培養を行った直後から、デカドロン投与し、その直後にメロペンなどを速やかに投与します。その後、脳波やMRIに移行します。
年齢、免疫能が正常か、脳手術後なのか、などなどの条件で選択する抗生物質は変わってきますがそのような特殊な事情がない場合には下記の抗生剤を選択してください。治療ガイドラインがとても参考になります。もちろん、副鼻腔炎、中耳炎、感染性心内膜炎、硬膜下膿瘍などのチェックは数時間以内に行ってください。多くの成人市中感染は以下の治療になります。

    肺炎球菌:耐性菌の場合はバンコマイシン投与は必須です
    リステリア菌:単核球有意の細胞数上昇を示すことがあり、また髄液培養検査での細菌同定も1週間ほどの長期培養で初めて検出されることもあり、時に誤診、あるいは診断に難渋します。リステリア菌を疑った場合には、ABPCの投与は必須です。
    肺炎桿菌:起炎菌として、成人では非常に希ですが、CTX or CTRXの感受性が良く使用されることが多いと思います。それから、カルバペネム系も効果あります

抗生物質処方例(Empiric)

1. カルバペネム系抗菌薬+バンコマイシン
カルベニン 1.0g/回 6時間ごとに静注 あるいは、メロペン2.0g/回 8時間ごとに静注

(バンコマイシン500-750mg/回 6時間ごとに静注)
日本のガイドラインにはバンコマイシンの投与はカルバペネム系の場合必ずしも必要ないと書かれています。一方で、stanford guidelineでは併用するよう書かれています。
上記が推奨されている投与量ですが、
メロペンは保険適応は1日2gまで
カルベニンは保険適応は1日2gまでしか認められていません。

2.第三世代セフェム系抗菌剤+バンコマイシン 1g/day
セフォタックス2.0g/回 4-6時間ごとに静注 (あるいは、ロセフィン2.0g/回 12時間ごとに静注) +バンコマイシン500-750mg/回 6時間ごとに静注

3.ABPC 12g/day + セフォタックス 8g/day + バンコマイシン 1g/day
ビクシリン2g 4時間ごとに静注 + セフォタックス2.0g/回 4-6時間ごとに静注 (ロセフィン2.0g/回 12時間ごとに静注) +バンコマイシン500-750mg/回 6時間ごとに静注
髄液の細胞増多が単核球の割合も多い、脳実質内に異常信号が見られるなど、リステリア菌の可能性も疑われる場合は、ABPCの投与が必須のため、Empiricにはこのプロトコールをお勧めします

注意:ロセフィンは、ラクテックなどカルシウムの混入した溶媒と同一ルートで投与すると腎臓や肺で析出し、致死的となる場合があり、ラクテックと同一ルートでの投与は禁忌です。そのため、セフォタックス(クラフォラン)の方が使いやすいと思います。
起炎菌同定後、薬剤感受性に従い適宜抗体菌薬を切り替える。

急性期の副腎皮質ステロイド薬
強い炎症を抑制するため抗生物質の投与の10-20分前または同時にデキサメサゾンの投与が推奨されています。ただし、すでに上記の抗生物質が投与されている場合、デカドロンが予後を改善させる根拠は今のところありません。
デキサメサゾン(デカドロン) 0.15mg/kg 6時間毎(一日4回) 2-4日間

その他
脳圧亢進に対する、グリセオール、マンニトール。痙攣予防に対して、アレビアチン250mg/日など。てんかん重積の治療プロトコールは>こちら

静注用バンコマイシンの初期投与量
これはあくまで初期投与量であるので、5回目投与以降で必ずTherapeutic Drug Monitoring(TDM解析)を行い、最適投与量、投与回数を決定してください
クレアチニンクリアランス    投与間隔
>60ml/min     1回15mg/kg 12時間毎静注
40-60 ml/min   1回15mg/kg 24時間毎静注
20-40 ml/min   1回15mg/kg 48時間毎静注
<20 ml/min    15 mg/kg 1回静注⇒その後は血中濃度によってTDM担当者に相談