末梢神経疾患

多発単神経障害(Multiple mononeuropathy)or 多発単神経炎(Multiplex mononeuritis) 診断

はじめに
神経内科では、血管炎、腫瘍性、肉芽腫性、血栓性疾患でこのタイプの末梢神経障害を経験することが多いかと思います。
体の別の部位にある2本以上の末梢神経に同時に機能不全が起こる病気です。多発「単」神経障害では、通常、体の別々の領域にある2-3本の神経だけが障害され、障害神経支配領域の筋力低下、感覚障害が出現します。
これに対して、多発神経障害(polyneuropathy)では体の両側のほぼ同じ領域にある多数の神経が障害されます。しかし、多発単神経炎が多数の神経に生じている場合は、多発神経障害と同様にglove and stocking型の感覚障害に見えることもあることから、区別が困難なことがあります。
その場合でも細かく診察すると左右差や神経差が検出できることもありますし、末梢神経伝導速度検査の所見を吟味することで障害の神経差が見つかることもあります。

診察
多発単神経障害の診察では、感覚障害はデルマトームと一致しませんし、glove and stocking(length dependent)型にも「通常は」なりません(稀にはあります:上記)。このページにあるような、末梢神経の支配領域の分布に一致した感覚障害の分布を示しているかの確認が必要です。筋力低下も感覚障害から類推される障害末梢神経の支配筋のみに出現するはずです。
以下に原因疾患を示しますが、局所的な痛みの有無、皮疹を懸命に探す、凝固異常の有無、リンパ節腫大は?など全身をくまなく診察することが重要です。

多発単神経炎の原因疾患


refより抜粋

Churg-Strauss症候群 診断

はじめに
1951年にChurgとStraussが病理学的な見地から結節性多発動脈炎 (PN) とは異なった疾患概念として報告しました。最近は、多発血管炎合併好酸球性肉芽腫症 (Eosinophilic granulomatosis with polyangitis; EGPA) と呼ばれることも多くなりました。
典型的には気管支喘息やアレルギー性鼻炎が先行して、末梢血好酸球の増多をともなった小血管〜中血管の血管炎によって、神経障害や消化管潰瘍、紫斑、心外膜炎などを呈する血管炎です。ANCAが検出されることも良くあります。
神経障害に関しては、6割前後で認められ、多くの場合が多発単神経障害型の末梢神経障害です。非常に稀ですが中枢神経病変を認めることもあります。

症状
神経内科領域では急速に進行する多発単神経障害で診療することが多く、好酸球の増加が目立つ疾患ですので本疾患を疑うことは難しいことではありません。可及的速やかに診断し、治療を行う必要があります

    多発単神経障害
    腹痛
    皮疹
    呼吸障害
    二次的な合併症:深部静脈血栓症や肺塞栓など
    など

検査

    血液検査:ANCA測定、好酸球定量、IgE、好酸球関連蛋白(ECPなど)、sIL-2Rなど。IgG4が上昇する例も多いようです
    髄液検査:あまり目立った所見はありませんが、鑑別診断のため
    末梢神経伝導速度検査:基本的には軸索障害パターンですが、時にWaller変性の過程を反映したconduction blockが見られることがあります。脱髄性CBとの鑑別は経時的な変化を見ると良いと思われます
    神経生検:やはり確定診断のためにはまだまだ必要です
    脳MRI:念のため
    胸腹部CT:症状に応じて
    骨髄検査:他の好酸球増多症が鑑別に上がる場合に施行

腓腹神経病理
Epineurium:動脈周辺のリンパ球浸潤や肉芽腫形成。動脈の閉塞、狭窄、弾性板の損傷など
神経束:多数のOvoidを伴う有髄線維の脱落が、神経束内あるいは神経束間に程度の差を持って見られます。つまり急性期の軸索障害の所見ですが、時にthin myelinの軸索(脱髄性の所見)が目立つこともあります。発症から時間が経過していれば、clusterも出現します。

small fiber neuropathy 診断

総説:ref1
はじめに
small fiber neuropathyは、末梢神経の小径線維(小径有髄線維; Aδあるいは無髄線維; C線維)障害が目立つ状態です。つまり痛覚の伝導を受け持つAδ線維とC線維、及び自律神経線維であるC線維が障害されるため、painful neuropathyなどと呼ばれることもあります。
同じく無髄神経障害が中心の自律神経性末梢神経障害も参考にして下さい。
末梢神経伝導速度検査は大径線維の検査ですので、小径線維障害では異常は検出されません。なかなか客観的な証拠をつかむことが難しいことから、idiopathicあるいはpsychogenicな状態と考えられてしまうこともしばしばあります。
large fiber neuropathyとsmall fiber neuropathyでの臨床像は以下のような違いがあります。

線維径 線維の種類 筋力低下 感覚障害 自律神経障害 腱反射
大径 あり 触覚、振動覚の低下 なし 低下
小径 Aδ、C なし 温痛覚低下、痛み あり 正常

症状
基本的には末梢神経障害なので四肢遠位有意の症状です。C線維の障害から、自律神経障害症状もみられます

    疼痛、感覚過敏:burning or cold like pain, tingling
    痛覚の低下
    温度感覚の低下
    自律神経症状:失神、発汗低下、下痢、便秘などなど
    陰性所見:一般的な末梢神経障害で見られる以下の所見は、small fiber neuropathyでは目立ちません
    腱反射の低下は目立たない
    触覚や深部感覚は保たれる
    筋力も保たれる

原因疾患

    アミロイドーシス
    糖尿病
    シェーグレン症候群
    傍腫瘍性末梢神経障害
    アルコール性
    セリアック病
    HIV
    HCV
    Restless legs syndromes
    薬剤性:抗腫瘍剤、抗レトロウィルス薬、スタチンなど
    甲状腺機能異常
    Paraproteinemias
    サルコイドーシス
    VitB12欠乏症
    遺伝性疾患:Fabry病、遺伝性感覚自律神経性ニューロパチー

検査

    QSART、SSR、CV R-R、Head up tilt試験:自律神経の検査は重要です
    NCV:時に大径線維の障害も合併することがあるので必要です
    針筋電図:運動神経障害がないことを確認する
    皮膚生検:皮神経の異常は良く捕まるようです
    神経生検:アミロイドの検索やhistgramなどの検索
    Quantitative sensory testing (QST):検査ではありませんが、客観的な異常が捕まえづらいため、治療効果の検討にこのようなスコアが必要になります

多発性骨髄腫(MM)に伴う末梢神経障害 治療

参考:多発性骨髄腫の診療指針
多発性骨髄腫は、分子標的治療薬をはじめ、いろいろな治療選択肢が増えてきました。この診療指針はコンパクトにわかりやすくまとめてあります

はじめに
無症候性MMは経過観察、骨の孤立性形質細胞腫は放射線療法ですが、症候性MMの場合には、予後が不良であり移植療法を含めた化学療法が必要になります。末梢神経障害が臓器障害に含まれていないことが、しばしば混乱を招きますが、、、
つまり、自己免疫性機序のMM末梢神経障害の場合で、MM臓器障害がない場合にはPE/IVIg/corticosteroidsなどにより末梢神経の治療を行い、臓器障害を伴う場合やAL amyloidosisの場合には、移植療法を含めた化学療法を積極的に行うべきと考えられます。
MMの臓器障害

    1.高カルシウム血症:血清カルシウム>11mg/dlまたは基準値より1mg/dlを超える上昇
    2.腎不全:血清クレアチニン>2mg/dl
    3.貧血:Hb値が基準値より2g/dl以上低下または10g/dl未満
    4.骨病変:溶骨病変または圧迫骨折を伴う骨粗鬆症(MRIあるいはCT)
    5.その他:過粘稠症候群、アミロイドーシス、年2回以上の細菌感染

神経生検(腓腹神経) 観察法

末梢神経の観察には、末梢神経組織にどのような細胞が含まれているかの理解が必要です。有髄線維のmyelin, axonなど基本的な構造物以外に、以下のような図を理解しておくと良いと思います。

末梢神経組織の構造物
末梢神経を覆う膜(内側から外側にかけて)

    神経内膜(Endoneurium):神経線維をとりまくシュワン細胞由来の細網線維
    神経周膜(Perineurium):膠原線維層とtight-junctionで連なる内皮層からなる
    神経上膜(Epineurium):「末梢神経」を取り囲む密生結合組織

膜以外の神経束内の構造物

    有髄神経線維:軸索とミエリンを形成したSchwann細胞
    無髄神経線維:主には、自律神経。軸索とミエリンを形成しないSchwann細胞
    線維芽細胞:Scwann細胞とともに末梢神経の再生に関与する?
    血管内皮細胞:周細胞とともにBNBを形成する
    (血管)周細胞:血管内皮細胞とともにBNBを形成する

神経束外のその他の構造物

    Vasa nervorum:末梢神経周囲の脈管

スライド02

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リベド血管症による末梢神経障害 診断

はじめに
網状皮斑 (Livedo Reticularis) を代表とした皮斑と特に夏季潰瘍を伴うリベドは、神経系の合併症として7〜8%に末梢神経障害を、稀に脳梗塞 (Sneddon症候群)を来します。
古典的には、リベド血管炎など炎症が原因と考えられてきました。もちろん血管炎症候群などにより二次的にリベドが出現する場合、その原因は炎症が強く関与しますが、それらの原因がない場合に炎症の関与は少なくむしろ凝固異常が主体なのではないかと考えられる例も多く認められ、リベド血管症と呼ばれることが多くなりました。英語では、Livedo vasculitisではなくLivedo vasculopathyと呼ばれるようになってきています。
末梢神経障害としては、多発単神経炎タイプ、脱髄タイプなどの報告がありますが、典型的には腓腹神経正検所見で小血管から小静脈にかけてフィブリン血栓を認めるのが特徴です。

検査

    全身検索:二次性にLivedoの原因となる、膠原病、自己免疫性疾患、凝固異常、クリオグロブリン血症、薬剤(エルゴタミン、コカイン、thiouracil)、コレステロール結晶塞栓症 (CCE)や粘液腫などの塞栓源を検索します。
    末梢神経伝導速度検査
    皮膚生検
    神経生検

血管炎性末梢神経障害 診断

はじめに
血管炎を来す全身性の疾患に続発する末梢神経障害です。一般的には、隣接しない2本以上の末梢神経障害を来す、多発単神経炎の所見をとります。全身性の血管炎疾患が除外でき、末梢神経のみに血管炎が限局している場合には、non systemic vasculitic neuropathyと診断を行います。
血管炎性ニューロパチーの多くは、血管炎症候群や膠原病などの自己免疫疾患によって生じた全身性血管炎の一症状としてみられます。その機序は、末梢神経の栄養血管に炎症反応が生じ血栓が形成、供給領域が虚血に陥った結果生じる末梢神経の損傷(虚血性ニューロパチー)によるものと考えられています。このような虚血損傷が、急速かつランダムに生じるため、臨床像は急性発症の多発単神経炎型を示すことが多くなります。
血管炎の原因疾患により治療がやや異なりますので、原因疾患の確定が重要と思われます。

原因となりうる疾患
1. 血管炎症候群(原発性全身性血管炎)
血管炎症候群は罹患血管のサイズにより分類されます。その中で末梢神経障害の原因になるのは、特に小動脈、細動脈と言った小型血管炎です。すなわち、顕微鏡的多発動脈炎(MPA)、Churg-Strauss症候群(CSS)、Wegener肉芽腫症(WG)、多発動脈炎(PAN)が代表的なものです。

2. 続発性全身性血管炎
膠原病は,続発性に全身性血管炎を生じることがありますが、その内末梢神経障害の合併が多い疾患として、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、Sjögren症候群(SjS)が代表的です。RAによる末梢神経障害は、圧迫性や薬剤性が一般的ですが、難治性の重篤な病態として小中型血管の壊死性血管炎(リウマトイド血管炎)を生じ血管炎性末梢神経障害を併発することがあります。
その他,HCVに関連したクリオグロブリン血症、HIV、CMV、CAEBV、サルコイドーシス、Behçet病、傍腫瘍症候群なども血管炎性ニューロパチーをきたしうる疾患になります。

3. 非全身性血管炎性ニューロパチー
non-systemic vasculitic neuropathy (NSVN) Diabetic Lumbosacral Plexopathyなどが含まれます。

臨床症状
全身症状:発熱、体重減少、易疲労感、関節痛、筋痛などが非特異的にみられます
神経症状:多発単神経障害による非対称性の運動感覚障害と、遠位部優位で下肢の障害が目立ちます。典型的には、突然の手足の痛みで発症、それに引き続いて運動障害が出現します。感覚障害は、痛みなどの異常感覚が感覚低下とともにみられ、振動覚や位置覚などの大径の感覚線維も障害されるため、よくall modalityの感覚障害などという内輪の用語も用いられます。
その他:全身性血管炎の場合は原疾患ごとに標的となる臓器障害が異なりますので、例えば小血管が主体の血管炎では共通に皮膚潰瘍や紫斑がみられる、MPAでは腎障害、CSSでは喘息や腹痛(腸管の血管炎)、WGでは肺病変といった疾患特異的症状を示します。

検査
血液学的検査
血算,一般生化学,血沈(ESR)を非特異的な炎症反応や臓器障害などの評価に行い、原疾患の鑑別診断に対応して種々の特異的な血液学的マーカーを測定します(ANCA、抗核抗体、リウマトイド因子(RF)、CCP抗体、抗dsDNA、Sm、SSA/SSB抗体など)。その他、クリオグロブリン、HBs抗原、HCV抗体、HIV抗体、リン脂質抗体、各種ウイルス感染の有無など。

電気生理検査
臨床症状が多発単神経炎型を示すことに対応し,神経伝導検査では神経ごとに電気生理学的にも障害度の差がみられます。基本的に軸索障害のパターンですのでCMAP振幅の低下を示しますが、発症から間もない急性期に伝導ブロックを呈する例の報告もあります。このような伝導ブロックは、虚血のごく初期にみられ、経過を追うと遠位側がWaller変性し軸索障害パターンとなることが多いため、偽性伝導ブロックといわれます。針筋電図では,軸索障害を反映し、支配筋での脱神経所見(fibrillation, positive sharp wave)がみられます。

神経筋生検
最も重要なことは、腓腹神経生検による血管炎つまり神経外膜の小動脈,細小動脈における炎症細胞の血管壁貫通像を証明することです。
凍結H&E標本はは、簡便迅速に切片を作製することが可能で、早期診断につながり有用です。同時に短腓骨筋を生検することにより血管炎検出感度があがります。しかしながら,臨床的に疑われる場合であっても病理標本内には明らかな血管炎の所見を指摘できない例も少なからずみられますので、パラフィン包埋切片を含めたより詳細な血管病変の観察、エポン包埋トルイジンブルー染色切片による神経線維の変性の形態変化を詳細に観察することも必要です。
凍結あるいはパラフィン包埋切片では,急性期には血管壁への炎症細胞浸潤、フィブリノイド壊死、内弾性板の破壊(EVG染色を行う)、血栓形成など。慢性期には、血管内膜の肥厚や中膜や外膜の線維化などを観察できます。
エポン包埋トルイジンブルー染色切片は、個々の神経線維の形態を観察しましょう。血管炎では閉塞血管の支配領域に依存して虚血損傷が生じるため、神経束間や神経束内でも場所により障害度に差が生じることが特徴です。障害された神経線維の変化は軸索変性が主体で、急性期に軸索内部の変化やミエリン球が多発している所見、慢性期に軸索再生所見がみられ、疾患の経過も推測できます。

Appendix:原因となる疾患

原因疾患の頻度

Sensory neuronopathy(後根神経節障害)update

Sensory neuronopathy and autoimmune diseases. Autoimmune Dis. 2012;2012:873587.
シェーグレン症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病などsensory neuronopathyを来す自己免疫疾患のまとめ

The pattern and diagnostic criteria of sensory neuronopathy: a case-control study. Brain. 2009;132:1723-33.
sensory neuropathyの病型と診断基準

Clinical features and pathophysiological basis of sensory neuronopathies (ganglionopathies). Muscle Nerve. 2004;30:255-68.
sensory neuropathyの病態と鑑別診断

Sensory neuronopathy (後根神経節障害) 診断

はじめに
Neuronopathyは障害の主体が後根神経節にある病態で、特徴ある感覚障害、感覚性失調を来します。顔面から全身へ急速へ広がる後索型運動失調、腱反射消失、感覚鈍麻、疼痛などを呈した3例の成人例が、Stermanらにより報告されました。

症状

    経過は突発性から慢性まで様々
    後索型運動失調
    左右非対称の感覚障害:polyneuropathyと異なりlength-dependentな分布ではない
    運動神経の障害はない
    腱反射は減弱から消失
    自律神経障害を伴うこともある

Sensory neuronopathyの鑑別診断とその特徴 [ref]



診断基準
refを参照ください

遺伝性末梢神経障害(CMT、HMSN) 診断

概念
緩徐に進行する四肢遠位筋の神経原性萎縮を主徴とする遺伝性変性疾患です。多くの場合、末梢神経を構成する蛋白質の遺伝子に異常があります。様々な原因遺伝子が同定されていて、現在30種類以上あるかと思います。
生命予後は良好です。

特徴的な臨床徴候

    末梢神経障害の原則に則って、遠位有意の運動・感覚障害になります。進行例では、希に遠位ミオパチーとの鑑別が臨床的に紛らわしいこともありますので、電気生理検査による末梢神経障害の証明は必須です。
    四肢遠位有意の筋萎縮:逆シャンペンボトル足
    四肢深部腱反射消失
    四肢遠位有意の感覚障害
    足の変形:凹足、ハンマー趾、足関節の変形
    脊椎後彎・側湾
    その他:手指新鮮、筋痙攣、下肢皮膚温低下(cold feet)など

分類
正中神経運動神経伝導速度 38m/sec以下を脱髄型、38m/sec以上を軸索型に分類します。詳しい分類は最新の総説を参考にして下さい。
脱髄型

    CMT1 (AD)
    CMT3 (AD or AR、severe, child-onset)
    CMT4 (AR)

軸索型

    CMT2

その他

    HNPP(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies)、Wiki
    など

検査

    血液検査:鑑別診断のためM蛋白の検索MAG抗体など必要に応じて提出
    髄液検査:髄液蛋白が上昇している場合、CIDP(の亜型)との鑑別が重要です
    腰椎MRI:CIDPとの鑑別のため神経根の肥厚や造影効果の有無の検索が必要です
    末梢神経伝導速度検査
    神経生検:脱髄の有無はときほぐし標本も必須となります
    遺伝子検査:まず頻度の最も高いPMP22遺伝子異常をSRLで測定します。陰性の場合は、鹿児島大学神経内科と相談します。

鑑別診断
FAP、MND、CIDP、MAGニューロパチー、中毒性・代謝性疾患、白質ジストロフィーなどなど

原因遺伝子について
様々な原因遺伝子が明らかとなっていますが、頻度の高いものは以下の3つです

    CMT1A:PMP22遺伝子(PMP-22蛋白)、Wiki
    CMT1B:MPZ遺伝子(P0蛋白)
    CMTX1:GJB1(Connexin32蛋白)

この中で最も頻度の高い、PMP22遺伝子はCMT1AだけでなくHNPPの原因になりますが変異の様式が違います。
PMP22遺伝子異常と病型

    duplication (PMP-22が3copy)では、CMT1A
    deletion (PMP-22が1copy)では、HNPP
    point mutationでは、一般的に重症になります