テクフィデラ(フマル酸ジメチル) 治療

概要
テクフィデラ(フマル酸ジメチル)は、多発性硬化症の再発予防薬です。
主に細胞保護機構であるNrf2経路の活性化を介して、抗炎症作用と神経保護作用を発揮すると考えられています。抗炎症作用としては、Nrf2がIL-6やIL-1β遺伝子の発現を阻害することで炎症を抑制するなどの知見が知られています。

用法
1回120mg 1日2回から投与を開始し、1 週間後に1回240mg 1日2回に増量。朝・夕食後に経口投与
注意:主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、状態を慎重に観察しながら1ヵ月程度の期間 1回120mg 1日2回投与に減量することができる。

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Xa阻害薬 治療

はじめに
心房細動や心原性脳塞栓症で主に用いられます。Xa阻害薬は、現在3種類発売されています。これに、直接トロンビン阻害薬(ダビガトラン)を加えて、NOACsあるいはDOACs、とさらにワルファリンを含めてOAC (oral anticoagulant)と呼ばれています。Xa阻害薬は直接トロンビン阻害薬と同様に、ワルファリンと比較して有意に頭蓋内出血を減らし、塞栓症のリスク軽減効果もワルファリンと同等ですので、ワルファリンとNOACのどちらも使用可能な場合には、NOACを優先して使用して下さい。
抗凝固マニュアル20160502挿入グラフ.xlsx

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ジレニア(フィンゴリモド)

概要
今のところ、多発性硬化症の再発予防としての適応があります。
冬虫夏草に含まれる成分が免疫抑制効果があることが発見され、そこから合成されたスフィンゴシンのアナログです。Tリンパ球のS1PR1(S1P受容体1)を内在化させる作用があり、機能的アンタゴニストと考えられています。その他、血管内皮細胞、アストロサイトなどにもS1PR1は発現していますので、これらの細胞への作用もあると類推されます。

用法
ジレニアカプセル 1日1回 0.5mgを経口投与:日本人に対する適切な投与量ははっきりしません。副作用の程度によっては隔日投与など減量することもあります。

副作用
何らかの心疾患がある場合はあまり勧められません

    徐脈性不整脈:初回投与時は外来で内服してもらい6時間はバイタルのチェックを行う必要があります
    QT/QTc間隔の延長
    黄斑浮腫:眼科受診とともに糖尿病やぶどう膜炎の既往の方は要注意
    重篤な感染症:リンパ球数が200/mm^3を下回ったら中止も検討しましょう。VZVの既往、ワクチン歴も必ず聴取。生ワクチンは禁忌です。
    白血球減少:白血球やリンパ球減少のため、連日投与でなく隔日投与にすることもあります。
    EB関連悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患
    肝機能障害
    進行性多巣性白質脳症:非常に稀
    Tumefactive MS再発Tumefactive MSに対しては、本薬剤の投与で返って病変を再発させてしまう報告もありますので、使用は難しいかと考えます[ref]。

心拍数低下の理由
スフィンゴシン1-リン酸(S1P)は心拍数低下作用があるリン脂質です。S1P受容体には5種類のサブタイプがありますが、そのうちS1P1受容体はリンパ球や神経細胞、血管に高発現しています。
S1P受容体の機能的アンタゴニストであるジレニアは、洞房結節に局在しているS1P受容体のシグナル伝達を介して、S1Pと同じ薬理学作用(心拍数低下)を示すことが動物実験で報告されています。もう少し細かく言うと、心拍数低下に関連するイオンチャンネル(GIRK/IKACh:G蛋白質共訳型内向き整流カリウムチャンネル/内向き整流アセチルコリン感受性カリウムチャンネル)を介するようです。

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抗血小板薬 治療

はじめに
現在使用可能な抗血小板薬は、作用機序で分類した場合は4種類で、内服薬では3種類です。脳梗塞に関しては、アスピリン、プレタール、プラビックスの二次予防効果が非心原性脳梗塞に対して確立されています。しかしながら、プラビックスと同様の作用機序であるエフィエントは脳梗塞の二次予防効果が未だ報告されていません。

アスピリン:COX阻害薬ですが、COX-1阻害作用はCOX-2阻害の約170倍です。投与後20分以内に血漿中に検出されて、30-40分でピークとなり、1時間以内に血小板機能を阻害します。
アスピリン自体の半減期は約20分ですが、血小板は核を持たないので新しい酵素を生成できないため、アスピリン投与によるCOXの不可逆的な阻害効果は、血小板の寿命が尽きる10日間継続します。

各抗血小板薬の使用量

  投与量 作用点
アスピリン 81-200mg COX-I 阻害
ブレタール 200mg PDE3活性阻害
プラビックス 75mg アデニレートシクラーゼ活性増強
エフィエント 3.75mg
パナルジン 200mg
カタクロット 80mg2回 TXA2合成酵素阻害
キサンボン

各抗血小板薬の作用機序
antiplatelet
プラビックス(Clopidogrel)とエフィエント(Prasugrel)の違い[ref]
プラスグレル、クロピドグレル共にプロドラッグですので未変化体での活性はなく活性代謝物が作用を示します。プロドラッグから活性代謝物に至る代謝経路に関して、プラビックスは2回のCYP450酸化、エフィエントは1回のCYP450酸化が必要なようです。したがって、日本人でしばしば見られるCYP2C19活性の低下による抗血小板作用の低下は、エフィエントのほうがより少ないと考えられています。

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高容量ステロイド療法 update

Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research: 2014 update. J Bone Miner Metab. 2014 May 13.
ステロイド性骨粗鬆症の治療ガイドライン 2014年度版

Suicidal behavior and severe neuropsychiatric disorders following glucocorticoid therapy in primary care. Am J Psychiatry. 2012;169(5):491-7.
glucocorticoidの投与を受けた患者のほうが受けなかった患者に比べて精神症状の発生率は約3倍高く、自殺行為、躁病、および譫妄/錯乱がおよそ4-6倍の範囲で、パニック障害およびうつ病が約1.5倍であった。発生率は、神経精神疾患の既往歴を有する場合、そしてglucocorticoidの投与量が多くなるに従って(とりわけ、prednisoneに換算して40mg/日以上に相当する場合に)上昇した。

A short-term randomized MRI study of high-dose oral vs intravenous methylprednisolone in MS. Neurology 2009 73: 1842-1848.
多発性硬化症の造影病変に対して、経口のプレドニン大量投与は同量のプレドニンの静注投与と比較して病変減少効果に関して非劣性はなかった(効果は同等であった)

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シクロスポリン、タクロリムス(FK-506) 治療

はじめに
細胞内結合蛋白であるシクロフィリンに結合して、T細胞のカルシニューリンと競合的に結合して活性化を阻害することで、T細胞活性化やサイトカイン産生を阻害して免疫抑制効果を発揮します。シクロスポリンは真菌の培養液中より得られた環状ポリペプチドで、世界で初めて応用されたカルシニューリン阻害薬です。
この薬剤は免疫抑制効果を期待できる血中濃度と、腎障害などの副作用が出現する可能性のある中毒域との差が狭いことから、トラフ値の測定が不可欠です。
FK-506(タクロリムス)も同様にカルシニューリン阻害作用により免疫抑制を来します。またIP3やリアノジン受容体を介した作用も知られています。

ネオーラル、サンディミュン (シクロスポリン) 通常1日量5mg/kgを1日2回に分けて経口投与(効果が見られた場合は徐々に減量して、維持量は3mg/kg)
トラフ値:200ng/mLを超えないように調節する
5 mg/kg/day を2 回に分けての服用するのが標準ですが、腎障害と高血圧(その他、歯肉肥厚、多毛、脂質異常症)に注意が必要で、血中濃度(トラフ値)を100-200 ng/ml に調整します。
血清クレアチニンや血圧が上昇すれば減量する。トラフ値が100 ng/ml 以下になれば3-4 週ごとに1 mg/kg/日増加させる。
サンディミュン吸収不良状態の症例では、ネオーラルへ切り替えた場合CyAのAUCやCmaxが上昇し、より一層の効果が期待できる

併用禁忌薬 生ワクチン(インフルエンザワクチンは不活化ワクチンなので投与可能ですが、効果は弱くなります)、タクロリムス、HMH-CoA還元酵素阻害薬(リバロ、クレストール)、エンドセリン受容体拮抗薬(トラクリア)

タクロリムス(プログラフ) 3mgを1日1回夕食後に経口投与
副作用の発現を抑えるため、血中濃度(トラフ値:およそ投与12時間後に採血)を5-10 ng/mlに調節します。血中濃度はCYP3A5遺伝子多型に影響されます。
副作用
下痢、血糖上昇(膵臓β細胞破壊作用)、腎障害、筋痙攣、低マグネシウム血症、末梢神経障害、振戦

併用禁忌薬 生ワクチン(インフルエンザワクチンは不活化ワクチンなので投与可能ですが、効果は弱くなります)、シクロスポリン、HMH-CoA還元酵素阻害薬(リバロ、クレストール)

タクロリムス血中濃度が低い場合の工夫

    食事1時間前に内服
    グレープフルーツと一緒に内服:Ca拮抗薬との併用は避ける
    降圧薬をCa拮抗薬(カルブロック、コニール、アダラート)へ変更する:CYP誘導
    PPIをランソプラゾール、オメプラゾール、シメチジン
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ワーファリン 治療

平均維持量
ワーファリン4-6mg/日夕方内服で、PT-INRを2-3などにコントロール
 (INRの上昇が乏しい場合は、ブコローム(パラミヂンカプセル)を併用することもあります)
平均の半減期:40時間

ワーファリンの導入
以下の2通りがありますが、最近はdaily dose法が多く、急いで効果を得る場合は、loading法ではなく、まずヘパリン導入直後に、ワーファリン導入しINRが目標値になった段階でヘパリン中止することが多いようです
Loading dose法
初回に大量を投与し維持量を決定する。以前は初日に15mg内服、翌日は内服せず、3日目のINRでその後の内服量を決めていましたが、これを行うと凝固因子であるII, VII, IX, X因子よりも抗凝固として働くProteinC & Sの産生が先に抑制され、過凝固を来すワーファリンジレンマが問題となります
Daily dose法
初回から常用薬 2-5mg に近い投与量を数日続け、INRを見ながら維持量を決定する

ワーファリン過剰(Warfarin overdose)状態の対処法
出血がない場合

    4.5 < INR < 7.9 (target INR 2.5)
    ワーファリン減量あるいは一時中止
    場合によって、Vit K1 1mg内服を考慮
    8.0 < INR
    ワーファリン中止
    Vit K1 1mg内服
    24時間後にINRをチェック、INR<5.0でワーファリン再開

出血あり
  Minor bleeding

    ワーファリン中止
    Vit K1 2-5mg内服
    24時間後にINRをチェック、INR<5.0でワーファリン再開

  Significant bleeding

    ワーファリン中止
    Vit K1 5mg静注
    4-6時間後にINRをチェック、INR<5.0あるいは出血状態を見ながらワーファリン再開
    場合によってはFFP投与

INRが予想に反して増加する場合

    薬剤の相互作用
    下痢、嘔吐、絶食
    心不全
    発熱
    肝機能障害

服薬指導上のポイント

1. 食事
納豆やクロレラ禁止
緑黄色野菜は一度に大量に摂取せず適量を毎日均等に摂る分には支障ない。
サプリメントの中にはビタミンKを含有するものもあり注意が必要である。
下痢、吐気、絶食などにより食事量が低下すると食物からのビタミンKの摂取量が減るため同量のワーファリンを継続するとPT-INRが高くなる可能性が高いので必ずPT-INRのモニターリングが必要である。
2. 併用薬
相互作用の多い薬物なので、他科、他院からの新規の処方の際は必ず相談するように指導する。

ワーファリンの中和
重篤な出血性合併症の治療にはワーファリンの中和が必要になります。ケイツー[ビタミンK]の投与以外に、2018年にはケイセントラ [4F-PCC(II, VII, IX, X凝固因子)]の静脈投与が可能となりました。INRの値によって、投与量が決められています。4F-PCCは半減期が短いために、ケイツーとの併用を行うことで、安定した凝固因子の増加を実現できます。

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髄腔内バクロフェン投与(ITB) 治療

はじめに
痙縮の治療としては、最も効果の高いものです。GABA B受容体作動薬であるバクロフェンは髄液移行性が悪いため経口薬での効果が乏しく、髄液中に直接、持続的に注入することにより高い治療効果を得ることを目的とします。
一方で、痙縮は体幹の支持性にも関与しているため、痙縮が有害と判断されたときのみ使用してください。

1.スクリーニング検査
まず、バクロフェン注入ポンプを体内に埋め込む前に、バクロフェンをワンショットで髄注し、痙縮に対する治療効果を客観的に評価します。
Ashworth評点により評価しますが、可能であれば評価者は数人別々に評価するべきと考えられますし、自覚的に改善しているかも重要です。
投与量は50μgが一般的ですが、効果を見ながら適宜増減します。50μgという投与量は比較的多い量ですので、下肢の弛緩が強い場合もあり注意が必要です。

2.ポンプ植込手術
スクリーニング検査で効果がある場合、腹部皮下、筋膜下にポンプを埋めこみ、カテーテルを髄腔内に挿入します。
ポンプには、約3ヶ月ごとに薬液を補充しますが、経皮的にポンプ中央のシリコンポートを注射針で穿刺して補充します。投与量は内蔵コンピューターを操作し変更可能ですが、ポンプのバッテリー寿命は6-7年で、バッテリーが切れた場合にはポンプ入れ替え手術が必要となります。

合併症
1.離脱症候群
突然投与が中断されると痙縮の増悪とともに、精神症状、痙攣発作、筋硬直、高熱、横紋筋融症が引き起こされる恐れがあります。バクロフェンのワンショット投与、髄注の再開を行い。バッテリー切れ、カテーテルの抜けや切断などを確認する必要があります。
2.過量投与
めまい、ふらつき、傾眠傾向などの意識障害、呼吸障害など。投与量調節が必要です。
3.感染症
もちろん、感染症の合併症はあります。強い感染症の場合には摘出が必要です。ただし、1.の離脱症候群を起こさないように投与量を漸減してから摘出します。

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血液浄化療法

神経疾患には以下の血液浄化療法が主に行われます。例えばGuillain-Barre症候群などではPEとIVIgに同等の効果が証明されています。以下のような血漿交換療法が良く使用されます。

    単純血漿交換療法 (Plasma exchange: PE):血漿分離膜で血液を血漿成分と血球成分に分離した後、血漿をすべて破棄し、代わりにアルブミン液で置換します
    二重膜濾過血漿交換療法 (double-filtration plasmapheresis: DFPP):原理的には分離した血漿をさらに二次膜に通して高分子の免疫グロブリンを除去し、低分子のアルブミンを体内へ返却する方法です。一回の血漿処理によりIgGの約70%を除去することを目標としています
    免疫吸着療法 (immunoadsorption therapy: IAPP):血漿を特定の吸着器に通し、様々な自己抗体を比較的選択的に吸着する方法で、吸着カラムの内部にはトリプトファンやフェニルアラニンなどが充填されています。

DFPPとIAPPは、以上のことから置換液が節減できるため優れた方法に思えますが、自己抗体や炎症性サイトカイン除去の点ではPEが最も優れています。したがって、Guillain-Barre症候群や多発性硬化症/視神経脊髄炎のように複数の因子による病態が想定されている場合には、PEを選択します。一方で、治療targetが、Ach抗体(IgG1)陽性重症筋無力症のように明確な場合には、IAPPを選択しても十分な治療効果を得ることが出来ます。

副作用

    体外循環に起因するもの
    血圧低下、頻脈、悪心・嘔吐、ショック、呼吸困難、蕁麻疹、発熱、深部静脈血栓
    置換液に起因するもの
    ショック、呼吸困難、胸内苦悶、皮膚紅潮、血管浮腫、喘鳴などのアナフィラキシー反応
    低血圧の対策
    下肢挙上、補益、塩酸エチレフリン静注、駄目ならカテコラミン系昇圧剤
    深部静脈血栓の対策
    カテーテルの留置に加え、回路内の抗凝固薬の投与量不足やATIIIの低下、体外循環による血小板凝集などが加わり、血栓性静脈炎、深部静脈血栓の危険性は上がります。
    早期からのリハビリ、弾性ストッキング、ヘパリン、ワーファリン投与を適宜行います
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神経障害性疼痛、痛み、神経痛 治療

原疾患の治療が最も重要ですが、下記のような対症療法を行うこともしばしばです
参考:神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン

代表的な神経障害性疼痛の治療薬
1. 抗うつ薬

    三環系抗うつ薬:imipramine (トリプタノール)
    SNRI:サインバルタ

2. 抗てんかん薬

    gabapentin (ガバペン)
    pregabalin (リリカ)
    carbamazepine (テグレトール)
    clonazepam (リボトリール)

4. 麻薬性疼痛薬

    ketamine (ケタミン)
    oxycodone (オキシコンチン)
    fentanyl (MTパッチ)

5. 非麻薬性疼痛薬

    pentazocine (ペンタジン)
    buprenorphine (レペタン)
    tramadol+acetaminophen (トラムセット)

6. その他の薬物治療

    mexiletine (メキシチール)
    SSRI
    カプサイシン軟膏

7. 侵襲的治療
レーザー照射
神経ブロック

    局所静脈内ブロック
    トリガーポイント注射
    関節内ブロック
    脊髄神経後枝内側枝ブロック
    硬膜外ブロック
    交感神経ブロック
    星状神経節ブロック

刺激療法

    脳深部電気刺激療法
    大脳運動野電気刺激療法
    脊髄硬膜外電気刺激療法
    経頭蓋磁気刺激療法

特殊な神経障害性疼痛疾患
1. 視床痛
神経ブロックやNSAIDsは無鉤のため、抗うつ薬、抗てんかん薬、メキシレチン、麻薬鎮痛薬などを使用します
<処方例>

    塩酸マプロチリン(ルジオミール)10mg 3T3X
    ブロマゼパム(レキソタン)2mg 3T3X
    カルバマゼピン(テグレトール)
    ケタミン(ケタラール):NMDA受容体拮抗薬 1回20mgを生食100mlに混和して1時間かけて点滴静注

2. 三叉神経痛

    テグレトール
    フェニトイン(アレビアチン)
    リリカ

3. 帯状疱疹後神経痛
テグレトールの効果は乏しいようです

    リリカ
    ノイロトロピン 4T2X
    ロキソニン 3T3X
    トリプタノール(10mg) 3T3X(少量から初め漸増)
    抗けいれん薬
      デパケン(バルプロ酸)
      ガバペンチン(ガバペン)
      プレガバリン
    リドカインクリーム、リドカイン貼付薬(リドカインパッチ、1日2-3枚)
    ケタミン(ケタラール):NMDA受容体拮抗薬 1回20mgを生食100mlに混和して1時間かけて点滴静注
    神経ブロック

4. 坐骨神経痛
腰椎ヘルニアに伴うことが多く、安静、鎮痛剤(セレコックスなど)、リリカ投与、牽引を行い無効例では神経根ブロックを検討する

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