認知症性疾患

脳腱黄色腫症(Cerebrotendinous xantomatosis; CTX) 診断

参考文献>臨床神経 2016;56

はじめに
コレスタノールが組織に沈着することで、多臓器の障害が起こる脂質代謝異常疾患です。27-hydroxylase活性が低く、肝における胆汁酸の生合成を障害します。
神経内科では、成人型CTXを、慢性進行性認知症、小脳失調症状、末梢神経障害として診療することが多いかと思いますが、早期治療により進行予防、症状改善を実現できますので見逃さないようにしましょう。
常染色体劣性遺伝(27-hydroxylaseをコードするCYP27A1遺伝子変異)です

症状
1. 古典型CTX

    多くは、学童期頃からゆっくりと症状が進行します。
    黄色腫:病名にあるものの必須ではありません。アキレス腱以外に膝蓋腱や手指の伸筋腱にも見られます
    若年性白内障
    若年性動脈硬化症
    骨粗鬆症
    難治性下痢
    進行性認知症、精神症状、てんかん
    小脳失調
    錐体外路症状
    痙性麻痺、後索性失調(下記)

脊髄型CTX
錐体路徴候と後索症状を主症状として、小脳失調は目立たない病型です。今まで20人弱の報告例がある程度の稀な表現型ですが、treatable spastic paraplegiaとして見逃さないようにしましょう。

検査
診断は病理検査は必須ではなく、コレスタノール値及び遺伝子検査で可能です。
血液検査:血清コレスタノール値測定(SRL)、リポプロテイン解析(黄色腫は、家族性高コレステロール血症やシトステロール血症でも出現するため鑑別が必要です)
脳MRI:特に小脳病変(特に歯状核)がこの疾患を疑うきっかけになることが多いと思います。その他、淡蒼球や錐体路、白質病変が代表的です
脊髄MRI:特に脊髄型では側索、後索にlong segmentに渡る異常信号を認めます
MRS:NAA低下?、Lactate peak上昇?
末梢神経伝導速度検査
神経病理:大脳、小脳、基底核に神経細胞脱落、マクロファージの出現、グリオーシスなどを認めますが、コレスタノールの沈着を反映する所見は、lipid crystal cleftであると考えられます。



[refより抜粋]
A(左上):古典型CTXの典型的な小脳病変です。小脳半球に広範な異常信号を認めます
B(右上):脊髄型CTXの小脳病変です。歯状核に比較的限局した小さな異常信号を認めます
C(左下)、D, E:脊髄型CTXでは、長い脊髄異常信号を認め、特に側索、後索に目立ちます

[エオジン好性] 核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIHID) update

Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease. Brain. 2016 Dec;139(Pt 12):3170-3186.
成人発症核内封入体病の臨床/病理学的特徴と診断基準作成の試み

Neuronal intranuclear inclusion disease cases with leukoencephalopathy diagnosed via skin biopsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Mar;85(3):354-6.
皮膚生検にて核内封入体病と診断した3例報告

筋萎縮性側索硬化症と認知症

認知症を伴うALSに関しては、1964 年に湯浅が「痴呆を伴うALS」として邦文で最初に報告、その後、三山らが1979年に「MNDに合併する初老期認知症」として欧文報告 [ref]、以前より本邦から独立した疾患群であることが提唱されていました。
つまり、ALSでは時に人格変化、感情障害、行動異常、言語機能障害などFTLD様の症状を合併することがあります。
その後2006年に、Neumannや新井らにより前頭側頭葉変性症(FTLD)とALSに共通して出現する封入体の主要構成成分としてTDP-43が同定されることになります。さらに、2008年には家族性および孤発性ALSにおいてTDP-43 の原因遺伝子であるTARDBP遺伝子変異が見つかったことで、両者の病態が共通の病理基盤に基づくものであると想定されるようになり、ALSの基礎研究が大きく前進しています。
FTLDは、臨床的には以下の3つの亜型に分類されます

    bvFTD(behavioral variant of frontotemporal dementia)
    SD(semantic dementia)
    PNFA(progressive non-fluent aphasia)

ALSを合併するのは、多くがFTDですが、SDやPNFAの報告もあります。ALDを合併したFTDの変異遺伝子は、以下のものが同定されています。
TARDBP、SOD1、NEFH、DCTN1、CHMP2B、ANG、FUS、OPTN、VCP、SPG11、UBQLN2、SIGMAR1、C9ORF72

C9ORF72遺伝子
なかでも、2011年に報告されたFTD-ALSの家系において9番染色体短腕のC9ORF72遺伝子第1エクソンの63塩基セントロメア側イントロン内にGGGGCC 6塩基反復配列が同定され注目を集めています。
北欧に多い遺伝子変異ですが、この遺伝子変異の浸透率は、35歳以下でほぼ 0%、58歳で約50%、80歳ではほぼ100%と年齢依存性が認められ、何らかの遺伝素因や年齢依存性の遺伝子座のメチル化などが原因として考えられています。
臨床的には、女性に多く、球麻痺型が多いなどとの報告もありますが、実際には精神症状、記憶障害、小脳失調、錐体外路症状など多彩な症状を同一家系内でも取り得ることが知られています。
病理像はTDP-43の広範な蓄積、海馬錐体細胞や小脳顆粒細胞におけるユビキチン陽性かつTDP-43陰性の封入体が存在することが特徴とされいるようです
発症メカニズムは明らかではありませんが、変異例では異常伸長したリピートの転写産物が前頭葉や脊髄の神経細胞の核内に蓄積していること(gain of function)、また、C9ORF72の転写効率が50%以下に低下していること(loss of function)が報告されています

ALS+ADとの鑑別
高齢者のALSでは、アルツハイマー型認知症を合併することも少なくないので、認知機能障害が検出された場合にはAD+ALSなのかFTD+ALSなのかが臨床的には問題になるかと思います。以下の3つがよく鑑別で考慮される点だと思われます。

    臨床症状、臨床経過:つまり記憶障害が主体(AD)なのか、人格変化、行動障害などが主体(FTD)なのか?
    脳SPECT、脳MRI
    髄液Aβ値

遺伝性アルツハイマー型認知症 診断

はじめに
アルツハイマー病患者の多くは70歳を超えて発症しますが、中には40〜50歳代という比較的若い段階で発症する患者もいます。こうした患者の多くが遺伝的なアルツハイマー病の素因を持っていると考えられています。遺伝的なアルツハイマー病は“家族性アルツハイマー病”と呼ばれ、原因遺伝子が明らかになっているケースもあります。

アルツハイマー病の原因遺伝子及び遺伝リスクには以下のようなものが知られています。

    プレセニリン1:14番遺伝子, autosomal dominant
    プレセニリン2:1番遺伝子, autosomal dominant
    アミロイド前駆体蛋白遺伝子(APP):21番染色体, autosomal dominant
    C90RF72遺伝子 6塩基伸張
    ApoE4 (リスク遺伝子)
    TREM2:那須-Hakola病原因遺伝子ですが、ヘテロ接合性にTREM2遺伝子の機能が低下することでADの危険性が高まります
    遺伝子座:CLU, PICALM, CR1, BIN1, MS4A, CD2AP, CD33, EPHA1, ABCA7

軽度認知機能障害 治療

認知症の発症を予防するための薬物療法はありませんが、以下の様な生活習慣が認知症発症の危険性を低下させる可能性があります

1. 食習慣

    野菜,果物;ビタミンC,E (抗酸化作用)
    青魚(サバ、イワシなど):不飽和脂肪酸(EPA, DHA)
    赤ワイン:ポリフェノール
    高血圧、糖尿病、脂質異常症の治療:血管性因子の除去

2. 運動習慣

    有酸素運動(体操,散歩,ランニングなど)1日30分,週5日以上

3. 対人交流習慣

4. 知的行動習慣
チェスやオセロなどのボードゲーム、パズル、文章の読み・書き、楽器演奏、ダンス、スポーツ(ゴルフ・ゲートボールなど)

アルツハイマー型認知症 update 3

バックナンバー:2

ffect of citalopram on agitation in Alzheimer disease: the CitAD randomized clinical trial. JAMA. 2014;311:682-91.
citalopram(SSRI)は一部のAlzheimer病患者の興奮を抑制するが、食欲低下、店頭などの有害事象は増加する

Effect of vitamin E and memantine on functional decline in Alzheimer disease: the TEAM-AD VA cooperative randomized trial. JAMA. 2014 Jan 1;311(1):33-44.
高容量ビタミンE(2,000IU/日)の内服は軽度から中等度アルツハイマー病の進行を抑制させる

A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013;369:341-50.
低分子 γ-セクレターゼ阻害薬のセマガセスタット(semagacestat)は、アルツハイマー型認知症の認知機能を改善させず、高容量では認知機能障害の悪化に加え有害事象が多く見られた

Relapse Risk after Discontinuation of Risperidone in Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012; 367:1497-1507
アルツハイマー病で精神症状または興奮に対し 4?8 ヵ月間のリスペリドン療法が奏効した患者では,リスペリドンの中止は精神症状再発リスクの上昇に関連した

Impact of Angiotensin Receptor Blockers on Alzheimer Disease Neuropathology in a Large Brain Autopsy Series. Arch Neurol. 2012 Sep 10:1-7.
ARB服用者は臨床的にも病理学的にもアルツハイマー病と診断される可能性が低かったが、ACE阻害薬にはこのような傾向はなかった

Antioxidants for Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial With Cerebrospinal Fluid Biomarker Measures. Arch Neurol. 2012 Mar 19.
アルツハイマー病では、ビタミンE(800IU/日)、ビタミンC(500mg/日)、ALA(900mg/日)の併用により、対照群と比較して有意にに16週後の認知機能が低下する

Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012; 366:893-903
ネペジルとメマンチンの併用に,ドネペジル単独を上回る有意な利益は認められなかった

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease. Neurology. 2011;77:556-63.
軽度から中等度のアルツハイマー病に対するシンバスタチンの投与は、症状の進行予防効果を示さなかった

Amyloid and tau proteins in cortical brain biopsy and Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2010;68:446.
iNPH疑い患者における右前頭葉皮質の生検での検討から,アミロイドβや過リン酸化タウの存在が,その後の臨床的なアルツハイマー病の指標となる.

Exercise and Alzheimer’s disease biomarkers in cognitively normal older adults.Ann Neurol. 2010;68:311.
健常人では,最近10年の運動量はPIBでの画像や髄液タウでのアルツハイマー病変化と逆相関しており,特にAPOEε4の非保因者で顕著である.

Increased brain atrophy rates in cognitively normal older adults with low cerebrospinal fluid Aβ1-42.Ann Neurol. 2010;68:825-34.
認知機能正常な高齢者で,脳脊髄液のAβ1-42低値が,脳萎縮進行と相関していてアルツハイマー病理の進行を示していると思われる.

(18)F-flutemetamol amyloid imaging in Alzheimer disease and mild cognitive impairment: A phase 2 trial.Ann Neurol. 2010;68:319.
PIBよりも検査が簡便な(18)F-flutemetamolによるアミロイド画像でも,PIBと比較して十分な結果が得られる.

A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer’s disease.Ann Neurol. 2010 Aug 4.
初期のアルツハイマー病6例の少数での検討では,視床下部の電気深部脳刺激により神経回路の活性化や脳グルコース代謝の改善,認知症スケールでの改善が見られた.

Association of Higher Levels of High-Density Lipoprotein Cholesterol in Elderly Individuals and Lower Risk of Late-Onset Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2010;67(12):1491-1497.
高齢者においてHDLコレステロールが55mg/dL以上の群は、以下の群と比較してアルツハイマー病発症の危険性が半減していた

Beclin 1 Complex in Autophagy and Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2010;67(10):1181-1184.
オートファジー促進分子Beclin 1とアルツハイマー病の病態に関する総説

バックナンバー:2

Beclin 1 Complex in Autophagy and Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2010;67(10):1181-1184.
オートファジー促進分子Beclin 1とアルツハイマー病の病態に関する総説

認知症、軽度認知機能障害 update

バックアップ 1

Value of serum nonceruloplasmin copper for prediction of mild cognitive impairment conversion to Alzheimer disease. Ann Neurol. 2014;75:574-80.
血清free-銅の濃度が高いと、MCIからアルツハイマー病へ移行する可能性が高い

The Trajectory of Gait Speed Preceding Mild Cognitive Impairment. Arch Neurol. 2010;67(8):980-986.
歩行速度、指タップの低下速度の割合は、軽度認知機能障害を発症した群で優位に強かった

Elevation of β-Amyloid 1-42 Autoantibodies in the Blood of Amnestic Patients With Mild Cognitive Impairment. Arch Neurol. 2010;67(7):867-872.
血中抗アミロイドβ42抗体はアルツハイマー病に進展した軽度認知機能障害群で正常対象群と比較して有意に高値であった

Cerebrospinal Fluid Abnormalities and Rate of Decline in Everyday Function Across the Dementia Spectrum: Normal Aging, Mild Cognitive Impairment, and Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2010;67(6):688-696.
認知機能正常者や軽度認知機能障害症例における髄液中のリン酸化タウ蛋白上昇、Aβ42低下はその後の認知機能の悪化と関連するが、アルツハイマー病の症例ではその後の認知機能の悪化の予測因子ではないようである

Effects of Aerobic Exercise on Mild Cognitive Impairment: A Controlled Trial. Arch Neurol. 2010;67(1):71-79.
軽度認知機能障害において6ヶ月間の有酸素運動は、特に女性で認知機能改善効果を認めた

Characteristics of hormone therapy, cognitive function, and dementia: The prospective 3C Study. Neurology 2009 73: 1729-1737.
閉経女性に対する最近のホルモン療法は治療期間が長いほど認知機能の保持と関連がありそうであり、また、アポE4遺伝子による認知症発症の危険性も低下させているかもしれない

Linking Hippocampal Structure and Function to Memory Performance in an Aging Population. Arch Neurol. 2009;66(11):1385-1392.
高齢者では内嗅皮質の血流低下と遅延再生の低下が関連し、海馬の体積は全再生能力の低下と関連があったが、アルツハイマー病症例を除外すると前者の相関がより強くなり、後者の関連は弱くなった

Effects of Family History and Apolipoprotein E {varepsilon}4 Status on Cognitive Decline in the Absence of Alzheimer Dementia: The Cache County Study. Arch Neurol. 2009;66(11):1378-1383.
APOE4遺伝子の保持やアルツハイマー病の家族歴の因子を保持しているということだけでは、認知機能障害の悪化速度はそれほど早くならないのかも知れない

Association of Muscle Strength With the Risk of Alzheimer Disease and the Rate of Cognitive Decline in Community-Dwelling Older Persons. Arch Neurol. 2009;66(11):1339-1344.
高齢者では筋力が強い方が認知機能低下の危険性が低かった

Adiposity indicators and dementia over 32 years in Sweden. Neurology 2009 73: 1559-1566.
中年期にウェスト/ヒップ比が0.8以上の場合、認知症発症の危険性が2倍になる

Ten-Year Change in Plasma Amyloid β Levels and Late-Life Cognitive Decline. Arch Neurol. 2009;66(10):1247-1253.
血清Aβ40/Aβ42比が中年後期に高値及び1O年間での上昇は、老年期の認知機能の悪化と強く関連していた

White matter hyperintensities and medial temporal lobe atrophy in clinical subtypes of mild cognitive impairment: the DESCRIPA study J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1069-1074.
MCIにおいて、内側側頭葉の萎縮のみのタイプは健忘症状を有する高齢者に多く、潜在的にアルツハイマー病を示唆する。内側側頭葉萎縮に白質のT2高信号を伴うものは病因が異なることが示唆された。

Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer’s disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2009;8:619-27. Epub 2009 Jun 10.
MCIや自覚的な健忘症患者における髄液検査で,ADの特徴であるAβ42の低下とタウの上昇は健常人よりも多く見られ,その後のADへの進展するも関係している.

Kidney function is associated with the rate of cognitive decline in the elderly. Neurology 2009 73: 920-927.
腎機能低下は認知機能低下の進行と関連し、eGFRの15ml/min./1.73m2低下は3年の加齢に相当する

脳血管性認知症 診断

概要と疫学
脳梗塞、脳出血が多くの場合多発することによって、認知機能障害を来たす疾患です。DSM-IV(DSM-IVでは脳血管性認知症とはいわず血管性認知症という)では認知症の状態にくわえ「局在性神経徴候や症状または臨床検査の証拠が認知症に病因的関連を有すると判断される脳血管性疾患を示す」を条件としています。
推定患者数(本邦):30-40万人
認知症患者の30-40%(原因の第2位)と、アルツハイマー型認知症とともに、認知症の原因疾患の2大病型の一つです

分類(NINDS-AIREN国際ワークショップ)
しかし、血管性認知症の病型は多彩で以下のように分類されます

    1.多発性梗塞性認知症(多発性の大きな完全梗塞によるもの)
    2.認知症の成立に重要な部位の単発梗塞による認知症
    3.小血管病変による梗塞に伴う認知症
    4.低潅流によるもの
    5.脳出血による認知症
    6.その他(上記病変の組み合わせ、ないし他の要因によるもの)

[Neurology 1992;42:473-480]
もう少し詳しくは以下の様になります(クリックして拡大)
vad synopsis
Eur Neurol 2008;60:217-223

症状
DSM-IVによる VD の診断基準
A.多彩な認知障害の発現. 以下の 2 項目がある.

    1.記憶障害(新しい情報を学習したり,以前に学習した情報を想起する能力の障害)
    2.以下の認知障害が 1 つ(またはそれ以上):
    a.失語(言語の障害)
    b.失行(運動機能は障害されていないのに,運動行為が障害される)
    c.失認(感覚機能が障害されていないのに,対象を認識または同定できない)
    d.実行機能(計画を立てる,組織化する,順序立てる,抽象化すること)の障害

B.A1 および A2 の認知障害は,その各々が,社会的または職業的機能の著しい障害を引き起こし,病前の機能水準からの著しい低下を示す.
C.局在性神経徴候や症状(例:腱反射の亢進,病的反射,仮性球麻痺,歩行障害,1 肢の筋力低下),または臨床検査上その障害に病因的関連があると判断される脳血管障害(例:皮質 や皮質下白質を含む多発性梗塞)を示す.
D.認知障害はせん妄の経過中にのみ現れるものではない.

検査
認知症の鑑別診断ですので、アルツハイマー病との鑑別が最も重要ですが、アルツハイマー病であっても多少の白質の虚血性病変は出現するため、必ずしも鑑別は容易ではありません

    認知機能検査
    脳MRI
    脳SPECT
    髄液Tau、Aβ42
    脳血管障害の危険因子の検索

vad
左:FLAIR、右:T2*強調画像
この場合は、大脳深部白質がびまん性にFLAIRで高信号(一部左MCA領域に梗塞あり)で、T2*では微小出血が見られます。虚血性白質脳症ですので、CADASILなどの可能性も考えられます
しかし、血管性認知症はこのようなタイプ以外にも、脳梗塞の多発、単発でも視床病変などなど様々な画像所見を取りえます

アルツハイマー型認知症 診断

概要
認知症の原因で最も多い原因疾患で、高齢化とともに症例数はかなり増加しています。日本でも200万人を超えており、徐々に進行します。
一般に、若年発症ほど進行が早く、中核症状である記憶障害以外に、数年経過すると失語、失行、失認などの高次機能障害が加わり、さらに認知症に伴った行動心理学的症候(Behavioral and psychological symptoms of dementia: BPSD)も出現してきます。
発症から約半数が寝たきりとなるまで、5±3年、死亡までの平均罹病期間は8-10年といわれています。

病因
この疾患ではAβ42、Aβ40からなる老人斑アミロイドとリン酸化タウからなる神経原線維変化が脳に大量に蓄積しますが、特にシナプスや神経細胞を障害する直接の原因分子は6-12個のAβからなる小さな凝集体(Aβ oligomer)であるといわれています。
下記に診断基準を示しますが、他の神経学的局所症状のない近時記憶障害でおおよそわかります。また、脳MRIよりも脳血流シンチ(SPECT)の方が初期から異常を検出でき、後部帯状回、喫前部、頭頂葉、側頭葉の順番で血流が低下していきます。



ADとatypical ADの脳MRI[ref]:ADでは上図aの矢印のように側頭葉内側が萎縮して側脳室後角が拡大するのが典型的な所見です。一方で、非典型的ADとして、上図に報告されている部位の萎縮が目立つことがあり、FTDや時にはCBSとの鑑別が難しい例もあります。特にそのような場合では、他疾患との鑑別のために髄液Aβ測定やアミロイドPETによってアミロイド病理の存在を確認する必要があります。

改訂NINCDS-ADRDA criteria
主要診断基準

A. 早期の有意なエピソード記憶障害の存在

    1.自覚・他覚的な6ヶ月以上の緩徐進行性の記憶障害
    2.客観的検査による有意なエピソード記憶障害
    3.エピソード障害のみ、進行に伴った他の領域の認知障害

支持する所見

B.内側側頭葉萎縮(海馬、嗅内皮質、扁桃体のMRI所見)
C.髄液Aβ42低下、Tauかp-tau増加
D.PET(後部帯状回、喫前部、側頭頭頂葉のFDG低下、PiB陽性)
E.遺伝子変異の存在
除外基準
病歴(急性発症、早期の歩行障害、痙攣、行動異常)
臨床症状(局所神経症状、早期の錐体外路症状)
他の記憶障害を呈する疾患の除外
Probable AD:AとB-Eのうち1つ
Definite AD
臨床症状と生検か病理所見が明らか
臨床症状と遺伝子変異が明らか

BPSDの主な症状(12症状)
BPSD(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)とは、国際老年精神医学会によって提唱された認知症にみられる行動およびに心理学的症状を意味する概念で、従来の周辺症状に対応します。BPSDは大きく、行動症状と心理症状に分類されます。行動症状としては、攻撃性(暴行、暴言)、叫声、拒絶、活動障害(徘徊、常同行動、無目的な行動、不適切な行動)、食行動の異常(異食、過食、拒食)などがあり、心理症状としては、妄想(物盗られ妄想、被害妄想、嫉妬妄想など)、幻覚(幻視、幻聴など)、誤認(ここは自分の家でない、配偶者が偽者であるなど)、感情面の障害(抑うつ、不安、焦燥、興奮、アパシーなど)、睡眠覚醒障害(不眠、レム睡眠行動異常)などがあります。

妄想 Delusions
幻覚 Hallucinations
興奮・攻撃性 Agitation/Aggression
うつ Depression/Dysphoria
不安 Anxiety
病的昂揚感・多幸 Elation/Euphoria
アパシー・無関心 Apathy/Indifference
脱抑制 Disinhibition
易刺激性 Irritability/Lability
異常な運動行動 Aberrant Motor Behavior
睡眠と夜間の行動異常 Sleep and Nighttime Behavior Disorders
食欲と食行動の異常 Appetite and Eating Disorders