ミトコンドリア病とてんかん

てんかんとは
「種々の原因により引き起こされる慢性の脳疾患で、大脳の神経細胞が過剰興奮による反復性の発作を主体とするもの」と定義されている。
いずれの年齢層においても生じる疾患であり、患者数は全国で約5千万人、本邦でも60-100万人と言われている。原因疾患もさることながら症状・重症度も多岐にわたり幼少期に発症し成長とともに自然消失するものから難治性で頻回に発作を繰り返すものまである。てんかん診断は大きく情報聴取と脳波検査から成されるが、多彩な臨床像を呈する故に診断が困難な例もあり、特に発作の情報から既往歴、生活歴などの十分な聴取が重要である。治療開始にあたり診断に続いて重要なのはてんかん病型診断であり、これに準じて治療薬を選択する。
「てんかん発作型分類」における背景病因の分類は、「素因性(genetic)」「構造性・代謝性(structural-metabolic)」「原因不明(unknown)」となる。「素因性」は一部のてんかん病型における遺伝学的基盤の存在が明らかになった事により設定された概念で、てんかん診療の進歩が反映されている。「構造性・代謝性」は遺伝子異常に起因するものと区別するために分類された概念である。ミトコンドリア病のてんかん発症機序は未だ不明な点が多数あるが「素因性」「構造性・代謝性」両者の背景を有し、今後その解明に伴いより詳細な分類群の作成が期待される。

ミトコンドリア病とてんかん
ミトコンドリア病はてんかんの合併率が高く、ミトコンドリア機能異常が確認された症例のうち約35%〜60%でてんかんが認められたと報告されている。ミトコンドリア病におけるてんかん発作型は全般発作が多いが、純粋な全般発作だけではなく同一症例でも複数の発作が混在している場合がしばしばある。基本的に特異的な脳波所見や臨床症状はない。また80%以上の頻度で発達障害、失調症状などの他の症状が痙攣に先行して生じる点も診断を困難にしている理由の一つである。
中にはミトコンドリア病の一つAHS(Alpers Huttenlocher Syndrome)のように難治性・持続性部分てんかんなどの臨床症状や後頭葉優位てんかん性放電の脳波所見といった特徴を有するものもある。AHSはmtDNAの複製をコードするPOLG遺伝子(POLG: Polymerase DNA gamma)が責任遺伝子である事が判明しており、他にいくつかの病型を含みPOLG関連疾患と呼ばれている。POLG関連疾患はてんかんを合併するものが多く、またバルプロ酸の導入による悪化が顕著であるという特徴がある12)。てんかん合併が高率なMELASやLSで酵素複合体?の異常が多く確認され、てんかんとの関連が疑われている。しかしながら、ミトコンドリア病は特定の病型に分類できない例も多く、臨床像に加え遺伝子と生化学的異常の把握の蓄積が今後の病態解明、最適な治療法の開発に重要である。

ミトコンドリア病におけるてんかん治療
ミトコンドリア病におけるてんかんは薬剤抵抗性を呈す場合が多く、複数の抗てんかん薬にて治療されていることが多い。他の原因によるてんかん治療と同様、てんかん型に準じ薬剤選択を行うが、一部の抗てんかん薬は症状を悪化させる可能性があり注意が必要である。例えば、バルプロ酸は治療スペクトラムが広く多く用いられる薬剤であるが、ミトコンドリア病においてはクエン酸回路や酸化的リン酸化を阻害しミトコンドリアの構造変異やCOX阻害を来たす事により症状を悪化させ得るため、使用は避けるべきとされている。
一方、比較的安全に使用できミトコンドリア病のてんかんで最も多く使用されていたのは新規抗てんかん薬のラモトリギンやレベチラセタムで単剤治療例も多数見られる。動物モデルでは、てんかん発作後に抗酸化作用を有するグルタチオンや酵素複合体?活性が低下したが、ラモトリギンやレベチラセタムは活性の低下を防ぐと報告されており、ミトコンドリアの機能障害に伴うてんかん発作に対し保護的に作用している可能性がある。てんかんとミトコンドリアの機能異常は互いに悪影響を及ぼす関係にあると考えられている。呼吸鎖の障害により細胞ホメオスタシスの障害やエネルギーの不均衡などによりてんかんが誘発される。てんかん発作は神経細胞の過剰な興奮であり、多量のエネルギーを消費から活性酸素を生成する事により再びミトコンドリア機能異常を引き起こす。この間にも神経細胞の障害は徐々に進行し細胞死を招く。
この悪循環を断ち切る事がてんかんだけでなくミトコンドリア病の進行抑制においても重要であり、抗てんかん薬以外に、ミトコンドリア機能異常の補助(呼吸鎖構成要素の補給)、抗酸化療法、食事療法が行われている。

1.呼吸鎖構成要素の補給
呼吸鎖の構成要素であるcoenzyme Q、L-carnitine、ビタミンB群などの補充療法が行われており、特にこれらの併用を「ミトコンドリアカクテル療法」と呼ぶ。中でも特に重要なのは酵素複合体?,?から?への電子担体のcoenzyme Qである。頻度は低いものの、生化学的にcoenzyme Q減少が証明されたてんかん症例はcoenzyme Q補充により比較的良好な治療反応性を得られる。また抗酸化作用も併せ持つ点、副作用が少ないという点も使用しやすい理由である。てんかんだけでなく、中には血清の乳酸濃度の低下や骨格筋の労作耐久性を改善させたという報告もある。

2.抗酸化療法
抗酸化作用を有する薬剤として、アスコルビン酸(ビタミンC)、α-tocopherol(ビタミンE)、free radical scavengerがある。他薬剤と併用し使用される事が多いが、有効性については明らかでない。

3.ケトン誘発食
高脂肪、低炭水化物食により生成されたケトン体の代謝の過程で生じるacethyl-CoAがKrebs回路を介しエネルギー産生を促進する。実際にはケトン誘発食の導入により、てんかんを抑制させたという報告がある一方で、重大な副作用として代謝性アシドーシスや低血糖を生じた症例もあり、現時点ではミトコンドリア病における有効性は不明である。

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片麻痺性片頭痛(Hemiplegic migraine)

参考:up to date

はじめに
片麻痺性片頭痛(Hemiplegic migraine:HM)は稀な病態ですが、片頭痛発作に伴って一過性の片麻痺を生じる病態で、migraine with auraの特別な表現型(motor aura)と考えられています。片麻痺以外に、昏迷、小脳失調、痙攣、半盲、失語などの神経学的徴候も伴うこともあります。多くの場合はこれらの神経症状は60分以内に消失しますが、数週間持続した例も報告されています。
発症年齢は12から17歳と若年社に多いですが、50歳代発症の報告もあります。
cortical depressionなどがその病態の原因と考えられていますが、片頭痛はしばしばRCVS、脳血管障害などを合併するため、脳MRI、MRAなどで機能的な病態なのか器質的な病態なのか評価する必要があります。

分類

    孤発性HM(SHM):家族歴のない場合ですが、de novo mutationの場合などの可能性もあります
    家族性HM(FHM):CACNA1A、ATP1A2、SCN1A遺伝子など

検査

    脳MRI:多くの場合正常ですが、稀に大脳皮質の浮腫性変化を認めることがあります。また、家族性の場合は小脳萎縮を認めることもあります [ref]
    脳SPECT:過還流、低還流などの所見を検査施行時のタイミングにより血流変化を認めることがあります

hm

Migraine with aphasiaの症例、左側頭葉から後頭葉にかけて脳溝が目立たずむくんでいるように見えます。脳SPECTでは、提示していませんが同部位の強い血流低下を認めました。

片頭痛発作とともに、軽度の右麻痺と失語が出現し数週間持続した方の脳MRI。左側頭葉皮質の浮腫性の変化と軽度の白質の高信号が一過性に出現しました。MRAでは血管の異常はなく、SPECTでも一過性の高度の低還流を認め、HMの病態と考えました。

治療
確立したものはないのですが、以下のような薬剤が使用された報告があります。一方で、片頭痛急性期治療に用いられるトリプタン製剤やエルゴタミンは血管収縮作用があるため使用しない方が良いという考えもありつつ、使用してもそれほど危険ではないというdataもあり、一定していません。

    Flunarizine (商品名:ミグシス) 10mg  1回/日
    Verapamil (商品名:ワソラン)  120mg 2-3回/日
    Sodium Valproate (商品名 :デパケン) 500ー2000mg 1回/日
    Lamotrigine (商品名 :ラミクタール) 100ー500mg 1回/日
    Acetazolamide (商品名 :ダイアモックス) 250ー1000mg 1回/日

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発作性失調症(Episodic ataxia)診断

発作性失調症あるいは反復性発作性失調症は、臨床病型、原因遺伝子変異の違いからEA1、EA2、EA3..と分類されます。発作性の失調症状、回転性めまい、ミオキミアなどを呈しますが、その症状が発作性であることから、この病態を疑うこと自体が難しい疾患です。

Episodic ataxia type 1;EA1
本邦からの報告はほとんどなく、非常に稀な疾患です。
遺伝形式:常染色体優性遺伝(第12番染色体上の電位依存性カリウムチャネルKCNA1の点変異が、1994 年にBrowneらにより報告されました)
症状:幼少期に発症し20歳程度になると症状は消失するようです。ミオキミア、反復発作性の小脳失調を特徴とします。小脳失調の発作の持続時間は数秒から数分で、感情/運動により誘発されやすい特徴があります。

Episodic ataxia type 2;EA2
こちらは、本邦でも時に診断されています。
遺伝形式:常染色体優性遺伝(本邦では孤発例も比較的多いようです)
CACNA1A遺伝子の点変異による蛋白の切断あるいはスプライス異常が関与
好発年齢:20歳以前発症が多い
症状:
数時間〜数日持続する回転性めまい、視覚障害、構音障害、失調症状等の発作、非発作時の眼振めまい・嘔気嘔吐(50%以上)
また、以下の特徴的な眼症状を認めます

    発作時のcentral ocular motor signs(90%以上)
    注視時眼振(downbeat nystagmus)
    自発+注視時誘発、rebound nystagmusや垂直方向性(特にdown beat)
    頭位懸垂で自発眼振の誘発
    注視障害、saccadic smooth pursuit
    非発作時もみられる眼振

SCA6とEA2の関連について
EA2とSCA6はそれぞれ以下のようなCACNA1A遺伝子の異常が原因になります。そのため、稀にSCA6症例でEA2様症状を見ることがあります。つまり、SCA6で見られるCACNA1A遺伝子内のCAGリピート伸長によりCaチャネル機能の変化が起こったためと推定されています。

    EA2:発症にはCACNA1A遺伝子の点変異による蛋白の切断あるいはスプライス異常が関与
    SCA6:第19染色体短腕(19p13.1-13.2)上に位置する電位依存性P/Q型Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子(CACNA1A)のexon47にあるCAGリピートの異常伸長により発症

したがって、SCA6なのかEA2なのか鑑別が難しい場合もしばしばあります。A2様症状を呈するSCA6の特徴は以下の通りです。

    発症は10代前半〜60代前半
    いずれの家系でも無症状・有症状の症例が混在
    発作間欠期眼振、進行性小脳失調症状を伴う例が多い
    ほとんどの症例で小脳萎縮あり
    CAGリピート数は20-26
    1例を除きacetazolamideが有効
    MRSでは、SCA6症例はNAA/Crの比の低下を認め、EA2症例ではlactateの上昇やtotal creatineの減少が見られ、多少性質が異なる

さらに、あまりにマニアックなので詳述しませんが、EA2、SCA6とも異なるEA2様症状を呈する報告も徐々に蓄積されています。

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自己免疫性てんかん 診断

はじめに
痙攣や神経疾患、既知のウィルス感染症や膠原病脳炎などを基礎に持たない患者で、発熱に伴って極めて難治性のけいれんが遷延、難治性のてんかんへと移行する例の報告が徐々に蓄積されています。急性期は抗てんかん薬の大量静注治療であってもコントロールが難しく、数週間から数ヶ月続きますので長期間のICU管理が必要になります。
時に免疫グロブリンや血漿交換などの効果が報告されていること、抗GluRε2抗体などが検出されることから、自己免疫性(あるいは炎症性)のメカニズムが疑われていますが、未だ未解明です。

名称
多くの報告は小児ですが、成人発症の報告も散見されます。疾患名称は様でいまだ統一されていません。

    AERRPS:Acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures
    NORSE:New-onset refractory status epilepticus syndrome
    FIRES:Febrile infection related refractory epilepsy syndrome
    DESC:Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children

症状
発症年齢は幼児期から学童期にピークがあります

    発症:発熱に伴いけいれんで発症、その後発作頻度は徐々に増加して1-2週でピークに達し、群発型けいれん重積の状態になります
    急性期:眼球偏位や顔面間代が多く、持続は短いのですが、急性期には5-15分間隔で規則的に反復して、意識障害、不随意運動などを伴うこともあります
    慢性期:ピークを過ぎるとけいれんの頻度は徐々に低下しますが、消失することなく難治なてんかんに移行します
    後遺症:高率に知的障害を残し、重症例では痙性四肢麻痺の運動障害を残します

検査
各種感染症、自己免疫疾患等で特異的な所見を得られません
髄液:細胞数、蛋白の軽度上昇、IL-6やネオプテリンの増加(非特異的)
抗GluRε2 (NMDA受容体2B)抗体が血清・髄液から検出されることがあります
脳波:痙攣が頻発する極期にはbilateral periodic lateralized epileptiform discharge(biPLED)様の周期性異常波が見られることがあります
脳MRI:あまり特徴的な所見はありませんが、海馬、視床、島皮質、前障などの異常信号が見られることがあります

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Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion(MERS) 診断

はじめに
拡散強調像、拡散係数画像(ADC)は、日本ではほぼルーチンに施行されているため、特に日本から多く報告されるようになった、可逆性の脳梁膨大部病変を伴う軽症脳炎/脳症(clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion; MERS)とよばれる予後良好な疾患群です。
脳梁膨大部病変のはっきりとしたメカニズムは不明ですが、ADCが低下する細胞内浮腫を示す画像所見ですが、多くのMERS患者では低ナトリウム血症を認めますので何らかの関係があるかもしれません。

臨床
小児に多く、先駆症状として発熱(94%)、嘔吐(25%)、下痢(15%)、咳嗽(12%)などを認めます。
その後、せん妄状態(35%)、痙攣(33%)、意識障害などを発症しますが、多くの場合は1ヶ月以内に回復します。

原因

    原因がはっきりしないことも多いのですが、感染症ではインフルエンザウイルス、ロタウィルス、アデノウィルス、VZV、HHV-6、サルモネラ菌、O-157大腸菌などの報告があります。その他、脳梁膨大部病変を認める物として以下のものが有名です。髄液IL-6が上昇する例が、比較的多く報告されています。
    薬剤性:化学療法 1クール目直後や抗痙攣薬減量後
    代謝異常
    膠原病に伴う血管炎
    腎不全、電解質異常
    外傷や痙攣など

画像
mers

脳MRI:DWIで高信号、ADC値の低下を認める脳梁の楕円形の病変です。T1の低信号、T2やFLAIRの高信号はとてもsubtleです。
時に、前頭頭頂葉皮質下白質、小脳などの可逆性信号変化を合併することもあります。
MERSは一過性病変であるにも関わらず急性期脳梗塞など細胞障害性変化を来す疾患と同様に病変部のADC値は低下します。このあたりが、同じ一過性病変を来すPRESや、高地脳症などにおける血管原性浮腫とは異なる病態と想定されます。

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てんかん(faciobrachial dystonic seizures: FBDS) 診断

VGKC抗体関連疾患では、しばしば難治性のてんかんを引き起こします。特に、同側の顔面と上肢に限局するジストニア様の痙攣発作は、faciobrachial dystonic seizures(FBDS)と呼ばれ、VGKC抗体関連辺縁系脳炎(LGI-1抗体関連)に先行することがあると言われています。
本疾患では、情動や音刺激で誘発される数秒間の発作(dystonic seizure)が見られて、健忘や混迷などの症状を呈したより強い症状の方は、通常のてんかん発作に移行したようです[ref]。
抗痙攣薬だけでなく、早めの免疫療法の介入が長期予後改善に重要と考えられています[ref2]。

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三叉神経痛 (trigeminal neuralgia) 診断

はじめに
主には、SCA, AICA, PICAなどの脳底動脈から分岐した動脈が三叉神経のrootを圧迫することにより生じることが知られています。40-60歳に後発して、女性に多いようです。

症状
顔面の数秒から数十秒続く激痛が症状で、睡眠中に痛みを感じることは少ないようです

    突発的激痛:片側三叉神経領域、特にV2, V3領域
    誘発因子:洗顔、会話、咀嚼、歯磨き、冷風など
    Trigger zone:触れると痛みを誘発するポイントが主に顔面に存在します

分類

    1. 原発性:血管圧迫(SCA > AICA > Vein > PICA > BA)によるもの
    2. 2次性:膠原病、MS、髄膜腫、聴神経鞘腫、類上皮腫、AVM、歯髄炎など

検査
血液検査:膠原病の検索など
脳MRI:特にMRA, 脳幹のHeavy T2画像(FIESTA or CISS)及び三次元再構成による圧迫血管の同定が重要です

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てんかんのある人の運転適正について

主治医にはてんかんのある人への車の運転に関する適切な指導、道路交通法を遵守した診断書の作成および診療録への指導内容の記載が求められます。
てんかんのある人の車の運転については、「道路交通法改正にともなう運転適性の判定について」として、日本てんかん学会の見解が日本てんかん学会機関誌「てんかん研究」20巻135ページ(2002)および日本てんかん学会HPに公表され、「てんかん治療ガイドライン2010」にも記載されていますので、ご参考にして下さい。

日本てんかん学会の声明:てんかんのある人の運転適正について
てんかんの病態は多様であることから、てんかんのある人の運転適性につきましては個々に判断されるべきであり、2002年の道路交通法改正により一定の条件を満たせば運転免許証が許可されることになりました。その条件とは以下のとおりです。

    1 発作が過去5年以内に起こったことがなく、医師が「今後発作が起こるおそれがない」旨の診断を行った場合
    2 発作が過去2年以内に起こったことがなく、医師が「今後、X 年程度であれば発作が起こるおそれがない」旨の診断を行った場合
    3 医師が1年の経過観察の後「発作が意識障害及び連動障害を伴わない単純部分発作に限られ、今後症状の悪化のおそれがない」旨の診断を行った場合
    4 医師が2 年間の経過観察の後「発作が睡眠中に限って起こり、今後、症状の悪化がない」旨の診断を行った場合

てんかんのある人、ご家族や周囲の人々におかれましては、上記の免許取得・更新条件を厳絡に遵守する必要があります。

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てんかん全般 治療

1. 抗痙攣薬

2. 外科的治療

    焦点切除術、離断術
    脳深部刺激療法

3. 神経刺激療法

4. 食餌療法

    修正アトキンス食
    ケトン食

5. 免疫療法

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ナルコレプシーおよびカタプレキシー 診断

概念
通常若年者に1/2000の割合で発症、日中過眠・カタプレキシー・入眠時幻覚・睡眠麻痺の4徴を特徴とします

病態
特にカタプレキシーを伴う病型では、視床下部外側野で産生されるorexin (hypocretin)の髄液中での減少が原因と考えられます

原因

    特発性
    二次性:腫瘍、頭部外傷、血管奇形、MS、NMOなどの視床下部後方から中脳にかけての病変で来たすことがあり、二次性の場合はカタプレキシーはあまり出現しません

検査

    終夜脳波:SOREM(Sleep Onset REM)など確定診断に必須の検査です
    血液検査:特発性の場合は、95%でHLA-DR2陽性
    髄液検査:オレキシン (hypocretin-1)が低下します
    脳MRI:二次性の原因となる疾患の検索のために必須の検査です

二次性過眠症の原因
視床下部後方〜中脳病変により二次的に過眠症が出現します。代表的な疾患は以下の通りです。

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