筋疾患

骨パジェット病と前側頭葉型痴呆を伴う遺伝性封入体筋炎(IBMPFD)

はじめに

筋や骨、中枢神経系など多くの臓器に蛋白凝集体を呈する遺伝性疾患であVCP関連多系統蛋白質症(MSP)の一つです。IBMPFD(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and frontotemporal dementia)は、病名通りですが、封入体筋炎ALSFTD、骨パジェット病を種々の程度で併せ持つ臨床像を示すことのある、常染色体優性遺伝の疾患です。VCP(AAAタンパク質(ATPases associated with a variety of cellular activities)ファミリーに属する)、hnRNPA2B1、hnRNPA1などが原因遺伝子として知られています。
代表的なVCP遺伝子変異では、ATP産生能低下、オートファジーやアポトーシスの異常、Ubiquitinated proteasome系の異異常が引きこされると想定されています。
大脳皮質から運動ニューロン、骨格筋、骨まで幅広い臓器に変性が及ぶため診断は非常に難しい疾患です。前頭葉萎縮に筋力低下など、ALS-FTDを疑った際に、近位筋の筋力低下が目立つ場合に筋生検で、筋線維の封入体を探しに行くことが多いかと思います。あるいは筋力低下と認知機能障害の家族歴がある場合に疑ってみましょう。

症状
筋力低下:90%以上、骨格筋のみならず運動神経も変性する可能性があるので、遠位筋、近位筋ともに低下しますが、ALSにしては近位筋の筋力低下が強い様な印象があります。
溶骨性変化:約50%
FTD様認知機能障害:約33%、行動障害や精神症状の早期出現もまれではないようです。失語症状などもあります。FTLD-TDP subtypeのTypeDに分類されるのが、VCP(Valosin–containing protein)遺伝子ミスセンス変異に伴うIBMPFDになります。VCP遺伝子変異を認める90%以上の症例でミオパチーを認めます。

検査
血液検査:CK軽度上昇、ALP高値、血清N- or C- telepeptide
尿検査:尿pyridinoline
末梢神経伝導速度検査
針筋電図検査:筋原性変化に脱神経所見所見含む神経原性変化が混在します
神経心理検査:30%で前頭側頭型認知症
MRIFTD様の前頭葉と側頭葉の萎縮がみられます
骨の評価:骨X-p/CT、骨シンチグラフィー検査など
筋生検:IBMを示唆するRimmed vacuoleに加えて、小群集萎縮などの神経原性変化も混在してみられます。封入体筋炎類似の変化が検出されますが、VCP抗体を用いた免疫染色で空砲にVCP inclusionを伴うのが特長です。また、ユビキチン陽性のTDP nuclear or cytoplasmic inclusionなども見られます。
遺伝子検査

MSPの概念図

治療
disease modifying treatment(DMT)は今の所ありませんので、リハビリテーションや対症療法が主体となります。
Paget病に対しては、ビスフォスフォネート製剤が用いられます。

HMGCR抗体関連筋症

はじめに
スタチンは横紋筋融解症の原因となります。その病態は中毒性のものと想定されており、薬剤中止により改善します。しかしながら、稀にスタチン中止後も筋力低下、高CK血症が持続することがあり、その病態にHMGCR(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase)に対する自己抗体(HMCGR抗体)が関与していると考えられています(病原性に関しては未証明)。
すなわち、スタチンによりHMGCRに対する自己抗体が産生されるようになり、自己免疫性壊死性筋症を発症させてしまうというイメージです。スタチンでは2-3/10万人万程度の頻度の合併症と言われています。しかしながら、本疾患ではスタチン暴露歴のある方は60%程度で、40%はスタチン暴露とは関連無く発症します。
同じく自己免疫性壊死性筋症の原因となるSRP抗体筋症と比較すると、治療反応性が良いというdataもありますが、本疾患でも難治例はしばしば経験します。

症状

    急性から慢性まで様々な経過を取ります
    近位筋優位の筋力低下(痛みは伴わないことが多い)

検査
血液検査:CK/アルドラーゼ上昇、HMGCR抗体測定(コスミックコーポレーション)、HLA DRB1*11:01がリスク関連として知られています
針筋電図:安静時自発電位や筋原性変化、myotonic dischargeも良く見られますので特徴の一つとして考えて良いと思います
筋MRI:罹患筋のT2高信号(脂肪化/浮腫/変性)や筋萎縮
筋生検
round atrophyを伴う筋繊維の大小不同(肥大線維も散見される)、壊死、再生繊維が目立つ割に、筋炎と異なり炎症細胞浸潤が乏しい場合に本疾患を含めた壊死性ミオパチーを疑います。しかしながら、臨床経過が慢性型のものもありますし、LGMDをはじめとした筋ジストロフィーとの鑑別は容易ではありません。
その他の所見として以下のような変化も報告されています。
Myconuclei、内部が抜けて見えるものもあり。壊死線維やperimysiumでC5b-9沈着、あるいはMHCの筋細胞膜での発現亢進が見られることがある。また、再生繊維でHMGCR発現が亢進しているという報告もあり、HMGCR抗体が再生を阻害している可能性も示唆されます。

治療
スタチンを即座に中止することが最も重要です。引き続き、以下の治療を行って下さい。多発筋炎の治療と類似します。報告例でも様々な治療を組み合わせて、治療に苦慮しているようです[ref]。
1. 急性期治療
PSLパルス+PSL1mg/kgの長期投与(必須)、血漿交換療法、IVIg療法
2. 維持療法
MTXやAZAを早期から導入
難治例には、リツキサン
3. 脂質異常症が存在する場合は、スタチン以外の治療

壊死性ミオパチー 診断

はじめに
多発筋炎を代表とする炎症細胞浸潤の目立つ疾患と異なり、炎症細胞浸潤に乏く(全くない訳ではない)壊死再生線維が主体となる筋症で、筋病理に基づいた疾患です。臨床的には筋炎との鑑別は難しいため、生検による診断が重要です。
SRP抗体及びHMGCR抗体の関連が有名な免疫介在性(IMNM;immune-mediated necrotizing myopathy)のものと、中毒、甲状腺機能低下症、代謝性などによる非免疫介在性のものがあります。IMNMの原因は以下のようなものがあります。

原因(IMNM)

    特発性
    自己抗体関連 (SRP, HMGCR, ARS):ARS抗体関連疾患(ASS)は別の病態の可能性あり
    傍腫瘍性
    膠原病(PSS, MCTDなど)

Limb girdle筋ジストロフィー(LGMD2B) 診断

遺伝形式
2型なのでARです。
原因遺伝子
Dysferlin(Dystrophy associated fer-1 like protein)。Dysferlin遺伝子異常は、LGMD2Bと、より発症年齢が若く、症状の強い三好型筋ジストロフィーを来します。
Dysferlinの機能
主に細胞膜に存在し細胞膜が崩壊しCaの流入をきっかけに細胞膜の修復を行います。つまり病態としては、筋細胞膜の修復障害ということになるかと思います。
dysferlin

臨床症状
10代から20代後半で下肢近位筋力低下で発症し緩徐に進行します
およそ30%の症例でが15年ほどで車いす生活となるようです
心筋や呼吸筋には異常を来すことはなく生命予後は良いようです
CKおよそ正常値の10倍程度に上昇(稀に正常症例も)します
lgmd2b
図の赤い部分が障害部位です。上から下に向かって、経時的に障害部位が広がりますが。障害されやすい筋には上記のような特徴があります。
確定診断
1. Westernblotting及び筋免疫染色にて、Dysferlinの低下を検出し、
2. 遺伝子診断にて確定診断を行います
注意
筋病理にてdysferlin染色性の低下を見ることがあると思われますが、二次的にdysferlin欠乏を来す以下の疾患の鑑別も常に念頭に置き、遺伝子検査などを行う必要があります

    LGMD1C:Caveolin
    LGMD2A:Calpine
    LGMD2L:ANO5

治療法
残念ながら、病態に対する特異的な治療は未だ開発されていないため、対症療法が一般的です。以下のような試みがなされています。
1:Virus Vector治療
Duchenne型dystrophyと同様にウィルスベクター(Adeno-Associated Virus)に遺伝子を組み込んで静脈投与する治療法の効果が、dysferlin deficient miceでは確認されています[ref]。
2:deflazacort (Steroids) 治験
最近deflazacortの二重盲検プラセボ対照試験では有効性は見られなかった[ref]

Limb girdle筋ジストロフィー 診断

GeneReviews Japan:肢帯型筋ジストロフィー概説(とても詳しく説明されています)

はじめに
近位筋優位のdystrophyで、慢性筋炎やIBMとの鑑別が問題となります。大きく分けて、以下の4種類の蛋白質の異常が原因となります。

    構造タンパク質
    タンパク質分解酵素
    糖鎖修飾酵素 
    イオンチャネル

lgmd2

臨床的には、遺伝形式に合わせて、以下の1型と2型に分類されます。

    LGMD1:常染色体優性遺伝、発症年齢が遅く、進行やCK上昇が緩やか
    LGMD2:常染色体劣性遺伝、発症年齢が早く、進行が早い、CK上昇も強い

さらに、原因遺伝子別にA, B, Cなどとさらに分類されます。
頻度の多い順にLGMD2A(Calpain欠損:30%)、LGMD2B(Dysferlin欠損:20%)、LGMD2C-F(Sarcoglycanopathy:7%)です。

代表的なLGMDを以下にリストしますが、それ以外の病型も沢山知られています。近位筋の筋力低下に加えて、出現しうる特徴的な症状を簡潔に記載します。
LGMD1

    LGMD1A(myotilinopathy):構音障害(開鼻声)、嚥下障害が特徴的
    LGMD1B(LMNA異常):心疾患、関節拘縮が特徴的。突然死の原因にもなります
    LGMD1C(Caveolin異常):無症候症例もあります。遠位優位筋肉痛・筋波動やRippling muscle diseaseとの関連もあります

   
LGMD2:幼児発症,CK上昇が顕著

    LGMD2A(Calpain欠損):小児期発症の肩甲周囲筋筋力低下、翼状肩甲
    LGMD2B(Dysferlin欠損):遠位筋も筋力が落ちることが多い
    LGMD2C-F(Sarcoglycanopathy):部分欠損、完全欠損により重症度が異なる

検査
針筋電図や筋生検では、必ずしも純粋な筋原性変化のみではなく、神経原性変化が混在することもしばしば見られます

    血液検査:CKやアルドラーゼの上昇の有無を確認、PM/DMの鑑別
    針筋電図検査
    筋MRI
    Western blotting:生検筋以外に、dysferlinなどは単核球での解析も可能です
    筋生検:Caveolin、Calpine、Dysferlinなどの免疫染色も
    遺伝子検査

筋生検 観察法

はじめに
まずは、神経生検と同様にEpimysium、Perimysium、Endomysiumという言葉を覚える必要が有ります。

観察法
基本的には、比較対象がしっかりしていて、採取が容易な上腕二頭筋、大腿四頭筋から採取します。神経生検と異なり、多彩な染色法、多彩な所見があり、筋生検所見の正しい理解は神経生検よりも困難です。

1. H.E.染色
組織染色の基本となるH.E.染色は、筋生検染色でも同様です。筋繊維を金太郎飴のように横に切った時に見える1本の筋組織は、周辺に核をもった、60-80μmの大きさに見えます。まずは、神経原性変化/筋原性変化の鑑別が重要です

    筋原性変化:筋線維の大小不同、壊死・再生、結合組織の増加
    神経原性変化:群萎縮、小角化線維、筋線維タイプ群化(fiber type grouping)

2. Gomoriトリクローム変法
全体的に緑を基調とした染色です。H.E.染色と比較するとタイプ1とタイプ2線維の分別が明瞭になりますが、主にはRimmed vacuole、Ragged-red fiberなどが美しく描出されますので、これらの検出に使用します。

    緑色:結合織
    赤色:Rimmed vacuole、Ragged-red fiber、ネマリン小体、cytoplasmic body、tubular aggregatesといった筋組織に見られる所見の他に、筋生検標本にしばしば含まれる末梢神経の髄鞘も赤く染まります
    青緑色:Spheroid body、Fibrous tissue

3. NADH-TR(terazolium reductase)
全体的に青を基調とした染色法ですが、タイプ1線維が濃紺、タイプ2線維が淡青に分別されます。筋内の青い色素をよーくみると、細かな線維が観察されて筋原線維間網(intermyofibrillar network)と呼ばれます。まずはこれに乱れがないかどうかを観察する必要があります。単なる乱れだけではなくて、以下のような異常に対して固有名詞が付いています。

    虫食い像(moth-eaten appearance)
    target/targetoid fiber
    セントラルコア
    Peripheral halo
    文葉線維(lobulated fiber)

その他、高活性の像として、tubular aggregate、sarcoplasmic massが有名です。

Rippling muscle disease(RMD)

はじめに
Rippling muscle disease(RMD)は非常に稀なミオパチーです。Rippling muscleとは波のような筋収縮が筋の過興奮によって引き起こされる症状ですが、電気生理学的には多くの場合electorically silentであることが特徴です。
主には15歳以下の小児に発症しCaveolin-3 gene遺伝子異常に関連した常染色体優性遺伝の遺伝性RMDと、成人発症が多く、MGに関連して自己免疫的なメカニズムが想定されるRMD-MGの二種類に分類されます。ただし、RMD-MGはMG症状が出る前に出ることもあり注意が必要です。

症状
症状はほぼ共通しております。以下の通りです

Stiffness:運動時の硬直、運動緩慢、筋弛緩の遅延、 筋運動を続けていると筋弛緩が起こり、正常の速度に回復する
Mounding:筋を拘打すると数秒間持続する局所的隆起
Rippling muscle:休息後の運動時に出現する波のような筋収縮、いったん出現した後は10分以上の休息後でないと誘発できない[youtube]
Percussion-induced contraction:母指球筋などでpercussion myotoniaがみられることがあります
Muscular hypertrophy:大腿や下腿などで報告されています

検査
血液検査:CK上昇、甲上腺機能は正常、RMD-MGの場合はAch受容体抗体
テンシロンテスト:RMD-MGの場合は改善します
針筋電図:刺入活動電位の軽度亢進、安静時・随意収縮時ともにmyopathic changeやneuropathic changeなし、rippling muscle現象時には活動電位は認めない
筋生検:遺伝性RMDではmyopathic changeや電顕でvacuoles?、RMD-MGの場合は形質細胞とリンパ球の炎症細胞浸潤、筋の壊死・再生像が見られることがある

治療
遺伝性RMD:自然に症状が軽減することもしばしばあります。ダントロレンでstiffnessは軽減するようです
RMD-MG:MGの治療により症状が軽減するようです

Electrically silenceなのは何故なのだろうか?
以下のような仮説が述べられていますが、個人的には以下の理論は小難しくてよく理解できません。。

  • E-C coupling機構に直接関与する
  • 筋線維の伸展が近くの筋線維の筋細胞膜上のmechanosensitive calcium channelを開く
  • T管内に電位の異常な伝播が発生する
  • Ach抗体と症状を組み合わせた場合、以下のような仮説が推測されています

  • 抗体がシナプス前膜のAch regulationを失わせ、運動神経終末の興奮性を高める
  • 筋小胞体などに直接働く抗体が存在するかもしれない
  • 多発筋炎、皮膚筋炎 update

    Inflammatory myopathies associated with anti-mitochondrial antibodies. Brain. 2012;135:1767-77.
    抗ミトコンドリア抗体陽性の炎症性筋炎は、慢性経過、筋萎縮、心筋障害、組織学的に肉芽腫性炎症などの特徴がある

    Exercise as a therapeutic modality in patients with idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:201-7.
    炎症性筋疾患では等張収縮を利用したエクササイズなどにより筋力改善効果が見込める可能性がある

    Cramp-fasciculation症候群 診断

    参考:VGKC抗体関連疾患

    はじめに
    1991年Tahmoushらにより、主に下肢の運動で誘発される筋痙攣・筋痛・筋硬直を主訴として発症後に、その他fasciculationが見られる以外は神経学的異常を認めない例が報告されました。神経伝導検査でM波に続く反復放電(SIRD)を認めることや、抗VGKC陽性例が多くみられることからIsaacs症候群と同じ範疇の疾患として見られています。

    検査

      血液検査:鑑別診断や自己抗体の提出のため。また、橋本病、SLEなど自己免疫疾患との合併も報告されています
      腫瘍の検索:約4分の1に胸腺腫や肺癌の合併が見られます
      針筋電図:doublet、triplet、mutipletなどのmyokymic dischargeやfasciculation potential、neuromyotonic discharge
      神経伝導検査:M波・F波に引き続く反復放電(SIRD:stimulus induced repetitive discharge)が見られることがあります

    自己抗体
    抗VGKC抗体陽性が最多です(35%)
    その他、抗ganglionic AchR抗体、抗muscle AchR抗体、抗striational抗体の陽性も報告されています。(Steven V et al ; Muscle Nerve 702-7, 2002)

    福山型筋ジストロフィー update

    Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy. Nature. 2011;478(7367):127-31.
    福山型筋ジストロフィーは、SVA型レトロトランスポゾンの挿入により誘導されるスプライシング異常症であり、アンチセンス療法により機能を回復しうる