筋疾患

皮膚筋炎/多発筋炎 診断

概念
自己免疫性の機序による骨格筋、皮膚を中心とした炎症性疾患です。最近では、様々な自己抗体が検出されてきています。他の自己免疫疾患を合併することももちろんありますし、悪性腫瘍を合併することもよくあります。
皮膚筋炎は、虚血によるperifascicular atrophy
多発筋炎は、炎症による筋障害
と、病態は異なると考えるのが一般的です

症状
全身症状:発熱、全身倦怠感、易疲労感、食欲不振、体重減少など
筋症状:四肢近位筋/頸筋などの筋力低下、構音障害、嚥下障害、呼吸筋障害
皮膚症状:ヘリオトロープ疹、ゴットロン徴候、レイノー現象
肺病変:間質性肺炎
心病変:心筋炎、心膜炎、不整脈、心不全

検査

    血液検査:CK, CKアイソザイム、アルドラーゼ、自己抗体
    尿検査:ミオグロビン
    針筋電図
    筋MRI:T1, T2, STIR, (Gd)、特に生検部位はMRI orientedでなくてはなりません
    生検:皮膚、筋など
    悪性腫瘍の検索

ARS抗体について
アミノアシルtRNA合成酵素〈aminoacyltRNA synthetase:ARS〉はtRNAにアミノ酸を結合させる細胞内酵素の総称で、各アミノ酸に対応して20種類が存在します。抗ARS抗体として最初に報告されたのは、ヒスチジンに対するヒスチジルtRNA合成酵素に対する抗体である抗Jo-1抗体です。その他、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗OJ抗体、抗KS抗体などこれまでに8種類のARSに対する自己抗体が報告されています。
 多発性筋炎・皮膚筋炎では抗ARS抗体が25~40%と高率に検出されますので、筋炎の特異的自己抗体の1つと考えられています。一方、抗ARS抗体陽性症例には筋炎(78~91%)、間質性肺炎(90%)、多関節炎(64~83%)、Raynaud現象(62%)、発熱(20%)、機械工の手(手指腹側の角質化を伴う皮疹:17~71%) を高頻度に認めることから、均質な症候群を構成しているため、抗合成酵素抗体症候群anti-synthetase syndrome(抗ARS抗体症候群)と呼ばれています。この中でも間質性肺炎は、筋炎に先行する場合が30~50%あることから、原因不明の間質性肺炎であってもARS抗体症候群の症状の有無に注意を払う必要が有ります。
『MESACUPTM anti-ARSテスト』はELISAにより抗ARS抗体5種(抗Jo-1抗体,抗PL-7抗体,抗PL-12抗体,抗EJ抗体,抗KS抗体)を一括して測定可能(個別の抗体のどれが陽性かはわかりませんが)で、2014年より保険収載されています。

自己抗体と悪性腫瘍
有名なJo-1抗体は筋炎の20-30%と陽性率は高くありません。抗155/140kDa抗体(抗TIF1-γ抗体)は、筋炎の約20%で陽性で悪性腫瘍合併皮膚筋炎の診断マーカーとして使用されるようです。

病型 自己抗体 悪性腫瘍
皮膚筋炎(DM)
多発筋炎(PM)
抗Jo-1抗体
抗155/140kDa抗体
(抗TIF1-γ抗体)
抗34kDa抗体
抗PM/Scl抗体
固形癌
固形癌
卵巣癌,肺癌,胃癌,肺癌,大腸癌など
大腸癌
未分化副腎皮質癌(再発性)
急性壊死性ミオパチー SRP抗体、HMGCR抗体 肺大細胞癌,胃癌,乳癌,大腸癌など

病理
基本的には筋周膜や間質血管周囲のリンパ球浸潤及び、壊死/再生像を特徴とします。そのため、CD3、CD4、CD8、CD20,CD68などの免疫染色により炎症細胞を免疫組織学的に確認する必要があります。
また、皮膚筋炎の場合は筋間質周辺の筋線維がしばしばグループをなして変性・萎縮をきたす(perifascicular atrophy)が見られ、炎症細胞の主体がCD4陽性T細胞であることが特徴と言われています。
一方で、多発性筋炎では組織学的には非壊死筋線維へのCD8陽性細胞の浸潤が目立ちます。
細胞浸潤が筋束周囲の血管にとどまるとCKが正常にとどまることもあると言われています。
pmdm

筋生検標本(左がDM、右がPM)

筋炎の特殊病型
炎症性筋疾患は、筋や皮膚以外にも悪性腫瘍や間質性肺炎の二大合併症が存在し、病型に関しても、慢性型、遠位型、壊死性筋炎、封入体筋炎、さらには筋症状を欠くamyopathic DMなどが含まれるなど様々な病態が混在しています。。近年、抗ARS抗体、抗SRP抗体など、他の膠原病に追随する形で新たな自己抗体と臨床像の特徴も明らかになってきています。

    1. 抗ミトコンドリア抗体関連炎症性筋疾患[ref]
    炎症性筋疾患のなかで原発性胆汁性肝硬変で検出される抗体ミトコンドリア抗体(AMA)が陽性となる病型で、AMA indexが高いほど経過が長く、心合併症(不整脈や心筋炎など)や筋萎縮を有意に伴うという特徴があるようです。病理学的には、CD4>CD8のリンパ球浸潤(皮膚筋炎タイプ)や肉芽腫性変化を認めることもあります。
    2. SRP抗体陽性ミオパチー
    シグナル認識粒子(signal recognition particle: SRP)に対する自己抗体が検出される炎症性筋疾患です。臨床的には筋症状が主体で、皮膚/肺をはじめとした全身病変や悪性腫瘍や他の膠原病との合併は少ないという特徴 はありますが、筋症状は重篤で、ステロイド抵抗性の筋炎として広く知られています。
    病理学的には、著明な壊死・再生像が特徴で、リンパ球の細胞浸潤が乏しい壊死性ミオパチー(necrotizing myopathy)が特徴的とされています。リンパ球浸潤が乏しいということもありますので、筋炎とは異なる疾患概念とするべきとの意見も一応あります。

重症筋無力症 update

Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2016;375:511-22.
非胸腺腫重症筋無力症患者では,胸腺摘除術を行うことで 3 年間の臨床転帰が改善した(MGTX試験)

Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol. 2012 Apr;69(4):445-51.
LRP4抗体は、Ach抗体陰性及びMusk抗体陰性MGの9.2%で検出され、病因に関わっている可能性が高い

Myasthenia gravis and neuromyelitis optica spectrum disorder: A multicenter study of 16 patients. Neurology. 2012 May 15;78(20):1601-7.
重症筋無力症とNMOは合併することがあり、重症筋無力症が先に発症することが多く胸腺摘出術後の発症が多かった

Comparative analysis of therapeutic options used for myasthenia gravis.Ann Neurol. 2010;68:797-805.
回顧的な検討からMGの急性期治療には,血漿交換よりもIVIgの方がが副作用が少なく高齢者や基礎疾患を有する患者では好ましいだろう.

Epstein-Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol. 2010;67:726.
重傷筋無力症患者の胸腺には特異的にEBウィルスが検出され,ウィルス感染に対する反応も認められる.

The MG Composite: A valid and reliable outcome measure for myasthenia gravis. Neurology 2010 74: 1434-1440.
重症筋無力症の新たな臨床評価スケールであるMyasthenia Gravis Compositeの再テスト法の信頼係数は98%

Detection of poliovirus-infected macrophages in thymus of patients with myasthenia gravis. Neurology 2010 74: 1118-1126.
重症筋無力症の胸腺では約15%にポリオウィルスが検出され、検出されたすべての例でポリオウィルスに感染したマクロファージが検出された

Undiminished regulatory T cells in the thymus of patients with myasthenia gravis. Neurology 2010 74: 816-820.
重症筋無力症の胸腺では対象群と比較して制御性T細胞が減少していなかった

Multifocal Paraneoplastic Cortical Encephalitis Associated With Myasthenia Gravis and Thymoma. Arch Neurol. 2009;66(11):1407-1409.
浸潤性胸腺腫の再発により多発性の大脳病変が出現しAch受容体抗体に加えてVGKC、striational抗体が出現し免疫療法の効果が認められた重症筋無力症の43歳女性例

Autoimmune Targets of Heart and Skeletal Muscles in Myasthenia Gravis. Arch Neurol. 2009;66(11):1334-1338.
重症筋無力症の約1%が心筋炎や筋炎といった炎症性ミオパチーを併発し球症状が強く免疫調整療法が必要など重症例が多く、Ach受容体抗体に加えTitin, ryanodin, Kvjyoseirei, VGKC抗体などが陽性であった

CCL21 overexpressed on lymphatic vessels drives thymic hyperplasia in myasthenia.Ann Neurol. 2009;66:521-3
MGの過形成胸腺組織の血管内皮に選択的なCCL21の発現亢進が見られ,CCL21がT細胞やB細胞を動員させAChRに対して感作させている可能性がある.

Teaching NeuroImages: Reversible ectropion in myasthenia gravis. Neurology 2009 73: e83.
可逆性の眼瞼外反を認めた全身型重症筋無力症の77歳女性例

Seropositive myasthenia gravis: a nationwide epidemiologic study. Neurology 2009 73: 150-151.
重症筋無力症ではアセチルコリン受容体抗体が最初に検出されるのは50歳以上が多く、必ずしも若年女性の疾患ではない

Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity.Lancet Neurol. 2009;8(5):475.
いくつかの異なった病態が明らかになってきている重症筋無力症についてのレビュー.

Incidence and mortality rates of myasthenia gravis and myasthenic crisis in US hospitals. Neurology 2009 72: 1548-1554.
重症筋無力症は若年女性と高齢男性に多く、重症例では血漿交換や胸腺摘出術と比べ免疫グロブリン投与を行われることが明らかに多くなっている

Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Refractory Myasthenia Gravis. Arch Neurol. 2009;66(5):659-661.
同種造血幹細胞移植によって改善した難治性MGの17歳男性例

CRMP5 antibodies found in a patient with limbic encephalitis and myasthenia gravis. JNNP. 2009 Feb;80(2):241-2.
重症筋無力症で胸腺摘出と免疫抑制療法を受けた後に辺縁系脳炎になり,血漿交換により改善し,CRMP5抗体が関与していたと考えられる症例の報告.

Immunosuppressant drugs for myasthenia gravis. JNNP 2009;80:5-6; discussion 6.
重症筋無力症に対する免疫抑制剤の無作為化比較試験は規模の小さいものが7つしかなく,シクロスポリン,シクロフォスファミドでは1年の期間での有効性が認められるものの,他の薬剤では明らかでない.

Novel complement inhibitor limits severity of experimentally myasthenia gravis.Ann Neurol. 2009;65:67.
補体C5抑制剤投与により,AChR抗体を投与されたMGの受動モデル動物では症状が軽減し血清,病理学的にも改善がみられる.

HLA class II allele analysis in MuSK-positive myasthenia gravis suggests a role for DQ5. Neurology 2009 72: 195-197.
MuSK陽性の重症筋無力症はDQ5 alleleを保持している頻度が高い

Treatment of ocular symptoms in myasthenia gravis. Neurology 2008 71: 1335-1341.
重症筋無力症の眼症状の改善にはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬よりステロイドが効果的である。

A Potential Role for B-Cell Activating Factor in the Pathogenesis of Autoimmune Myasthenia Gravis. Arch Neurol. 2008;65:1358-1362.
重症筋無力症では、多発性硬化症や正常対照群と比較して血清のB-cell activating factor (BAFF) が有意に上昇している

A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology 2008 71: 394-399.
胸腺腫がなく重症でないアセチルコリンレセプター抗体陽性全身型MGに対して、プレドニゾロン20mg/日にミコフェノール酸 モフェチル(セルセプト)2.5mg/日を加えても、プレドニゾロン単独治療と比較して有意な改善効果、ステロイド減量効果はなかった

An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Neurology 2008 71: 400-406.
アセチルコリンレセプター抗体陽性全身型MG(ClassII-IVa)に対して、ミコフェノール酸 モフェチル(セルセプト)2g/日とプラセボをRCTで36週間にわたって比較したが明らかな症状改善効果、ステロイド減量効果は認められなかった

Dok-7 myasthenia: Phenotypic and molecular genetic studies in 16 patients. Ann Neurol 2008;64:71-87. [Epub ahead of print]
Dok-7筋無力症は軽度から重症まで様々な程度の筋力低下を来たし,ゲノムやcDNAに変異が見つかり,電顕では終板の破壊と再構成がみられるが,AChRの形態や機能には変化を及ぼしていないようだ

Predictors of Extubation Failure in Myasthenic Crisis. Arch Neurol. 2008;65:929-933.
筋無力性クリーゼ(myasthenic crisis)での抜管後の呼吸不全は4割に認められ、無気肺の合併との相関が最も強かった

Neurological care and risk of hospital mortality for patients with myasthenia gravis in England. JNNP 2008;79:421-5.
回顧的な検討では,重症筋無力症の患者は神経内科専門医の管理のもと入院した方が致死率が低下している.

遠位型ミオパチー update

Redefining dysferlinopathy phenotypes based on clinical findings and muscle imaging studies. Neurology 2010 75: 316-323.
ジスフェルリン遺伝子変異による遠位型筋ジストロフィー(三好型)と肢体型筋ジストロフィー2Bでは、予後、進行度、遺伝子系などに差は認めず、筋MRIでも大内転筋と内側腓腹筋に最初に異常が検出されるなど共通点が多い

Analysis of NCAM helps identify unusual phenotypes of hereditary inclusion-body myopathy. Neurology 2010 75: 265-272.
遺伝性封入体筋炎及び封入体を伴う遠位型ミオパチーでは、NCAM (神経細胞接着因子)のシアル化異常が免疫電気泳動で確認でき、シアル化の少ないNCAMは主に非再生線維に発現していた

Eaton-Lambert症候群 update

Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011;10:1098-107.
LEMSの診断と治療に関する総説

Clinical Reasoning: A 48-year-old woman with generalized weakness. Neurology 2010 74: e76-e80.
全身の日内変動を伴う筋力低下と自律神経症状を認め運動後のCMAP上昇を認めるものの、Ach受容体抗体陽性、VGCC抗体陰性であった48歳女性例

封入体筋炎  診断

歴史
1967年にChouが、慢性筋炎患者の筋の核内にmyxovirus様のフィラメント様封入体をみる疾患を報告した後に、1971年にYunisとSamahaが慢性の筋炎像に類似し病理的に細胞質内のrimmed vacuole(縁取り空胞)と細胞質内および核内のフィラメント様封入体をみる疾患をinclusion body myositis (IBM)と名付けました。
炎症性疾患なのか変性疾患なのか病態理解が難しい疾患ですが、cytosolic 5′-nucleotidase 1A(cN1A, NT5C1A)抗体など比較的特異的な自己抗体も報告されつつあります。

疫学
成人の炎症性筋疾患の中でIBMの占める割合に関しては16-30%と言われてもいて、 高年期にみられる筋力低下の原因として常に念頭に置く必要がありますが、個人的にはそれほど頻度の高い疾患ではないと思います。
男性に多く、50%以上の症例が50歳以降に発症ますが、どの年齢からの発症もありえます。
大部分のケースは家族歴をもちません

症状

    ステロイド治療抵抗性の緩徐進行性の全身あるいは四肢の筋力低下です
    遠位筋、近位筋どちらの筋が優位の場合もあります
    大部分は左右対称性ですが、非対称性のこともあります
    一般に手首や手指の屈曲が障害されて、前腕掌側の萎縮は特徴的です[ref]
    大腿四頭筋も障害されやすい筋の一つです
    呼吸筋の障害は希です
    約1/3の症例に嚥下障害がみられます

検査

    血液検査:抗NT5C1A抗体が時に検出されます。その他、自己免疫性疾患の合併の有無。多発筋炎と異なりCK正常から軽度上昇(正常値の10倍未満)
    針筋電図:時に神経原性の変化が目立つこともありますのでALSとの区別が時に問題となりますが、early recruitment(早期の運動単位の増員)が検出されることがIBMの診断に重要です
    筋MRI:前腕深部屈筋群の強い障害や,大腿四頭筋の中で大腿直筋のみが選択的に障害されない所見が見られることがあり,特徴的とされています.
    筋生検:rimmed vacuoleが2-70%の筋繊維に陽性+筋内鞘の炎症細胞浸潤。炎症細胞はCD8陽性T細胞とマクロファージが主体ですが、炎症細胞浸潤が目立たない例もあります。
    また、筋疾患にも関わらず小群集萎縮や小角化線維が認められること、rimmed vacuoles周辺にCongo red陽性の物質の存在(蛍光染色の方がCongo redよりも感度が良い)、筋膜にMHC-Iの発現、p-tau (SMI-31)陽性のinclusionなどの所見も特徴的です



ibm
上段:T1強調画像、中段:T2強調画像、下段:STIR画像
大腿四頭筋にT2高信号病変を認め、同部位はSTIRでも高信号ですので、脂肪変性と言うよりは浮腫あるいは炎症を反映した変化と考えられます

病理


筋の大小不同が見られますが、group atrophyはありません。炎症細胞は軽度見られています。左のH&E染色でもvacuoleが1ヶ所で見られますが、右のGomoriトリクローム染色の方がはっきりと描出されます。この封入体周辺にはアミロイドの沈着が見られることもあります。

ポンペ病 診断

概念
常染色体劣性遺伝(17q25)。細胞のライソゾーム内のグリコーゲン分解酵素である酸性α-グルコシダーゼ(GAA)の欠損または活性低下によりライソゾーム内にグリコーゲンが過剰に蓄積する疾患です。
大量のエネルギーを必要とする筋肉の細胞ではグリコーゲンも多く、特に障害が生じやすく、四肢の筋力低下、心筋傷害が出現します

病型

    乳児型:心筋症、筋力低下、呼吸障害にて治療しないと大半は2歳までに死亡してしまうことも多いようです。生後数ヶ月から発育発達の遅れ(floppy infant)で気づき、顔面筋罹患、頸部屈筋の筋力低下などから先天性ミオパチーと症状は類似します。心肥大、肝脾腫も認めます。
    小児型:小児型、成人型は心筋の障害は少ないのですが、近位筋有意の筋力低下、CK上昇などが見られ肢体型筋ジストロフィーに似た症状になります。
    成人型:小児型と同様の症状ですが、翼状肩甲、側湾なども特徴的です

検査
筋生検:酸フォスファターゼ染色は必須です
酵素活性、遺伝子検査;確定診断は、GAA活性測定にて行います。以下の施設で、検査キットによる酵素活性測定及び遺伝子解析が可能です

    東京慈恵会医科大学DNA医学研究所遺伝子治療研究部小児科講座
    国立成育医療研究センター臨床検査部

Pompe病と血管病変
本疾患の脳血管病変の報告がなされています。

    乳児型:脳梗塞、知的退行
    遅発型:特に成人型 (15-40歳):動脈瘤, 脳内出血, 硬膜下出血 脳底動脈の拡大、脳底動脈瘤、内頚動脈拡大

眼咽頭型筋筋ジストロフィー update

Cognitive impairment and reduced life span of oculopharyngeal muscular dystrophy homozygotes. Neurology 2009 73: 596-601.
PABPN1遺伝子のGCGの繰り返しがホモで見られる眼咽頭型筋ジストロフィーはへテロタイプよりも病期の進行が早く筋症状だけでなく認知機能障害、精神症状も強い

無症候性高CK(あるいはアルドラーゼ)血症 update

Restless legs syndrome with periodic limb movements: a possible cause of idiopathic hyperckemia. Neurology 2009 73: 643-645.
無症候性高CK血症からむずむず脚症候群の存在が明らかになった7例

High aldolase with normal creatine kinase in serum predicts a myopathy with perimysial pathology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 904-908.
血清CK正常でアルドラーゼ高値な患者の臨床症状と筋生検。筋周膜の結合組織に異常がみられる

Facioscapulohumeral型筋ジストロフィー update

Epidemiology and pathophysiology of falls in facioscapulohumeral diseaseJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1357-1363
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と転倒について。FSHDの30%は毎月1回は転倒し、うち70%は怪我をする。自宅で、自分ひとりで、前向きに転ぶのが多い。階段を昇るとき・椅子からの立ち上がり・閉眼起立状態でバランスが悪い。よく転ぶ人は筋力も弱い。

Teaching NeuroImages: Hemiatrophy as a clinical presentation in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 2009 73: e24.
半身の筋萎縮のみが認められた(左右差がとても強かった)顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの62歳男性例