腫瘍性疾患

概念
MTX長期投与に伴い出現するリンパ腫で、WHO分類ではMTX-LPDは免疫不全に伴うリンパ増殖性疾患に分類されています。

疫学
発症頻度は明らかではないのですが、比較的高齢者に多く、MTX投与後平均3年で発症しています
MTX-LPD発症例のMTX投与期間は平均30ヶ月（2-108ヶ月）、総投与量は平均1500mg (180-3600mg)
現病のほとんど(85%)はRAですが、尋常性乾癬、皮膚筋炎などの報告もあります
移植後リンパ増殖性疾患のような100%の関連はないのですが、MTX-LPDでは60%程度EBVが組織に証明され、EBV感染、再活性化との関連が注目されています。すなわち、通常，EBV感染B細胞は細胞傷害性T細胞の働きにより増殖が抑制されていますが、宿主免疫低下により潜伏感染しているEBウイルスが再活性化され増殖して発症するという仮説があります。
MTX中止により、約半数例、特にEBV関連では自然退縮が見られる特徴があります

症状

発熱、体重減少などの全身症状
リンパ節腫脹
皮膚や肺などのリンパ節外病変

検査

全身造影CT、FDG-PET、Gaシンチなど
血液検査：LDH上昇、s-IL2R上昇、CRP軽度高値、EB抗体、EB-PCRなど
リンパ節生検：EBER in situも。組織学的には、び漫性大細胞型B細胞リンパ腫，ホジキンリンパ腫が多く、特にdiffuse large〜mixed B cell lymphomaの頻度が高いようです。

全身のリンパ節腫大、リンパ節外病変が検出されます

生検されたリンパ節ではEBER (EBV-encoded small RNA) in situ hybridization (EBER-ISH)法での陽性シグナルが見られることが多く、発症にEBVの関与が示唆される例が多く存在します。

治療
1. MTX中止
特に、EBV陽性例はMTX中止により自然退縮が得られやすいようです
自然退縮率：EBV陽性例は60%、陰性例は40%

2. CHOPなどの化学療法
中止後、2週間でリンパ節腫脹など臨床症状の改善がなければ化学療法を考慮します

概念
高齢者に多い、あるいはHIV症例に多く合併する脳腫瘍です。脳にはリンパ系組織はないかのに、なぜ悪性リンパ腫が発生するのかはまだわかっていません。
脳原発のものは、ほとんどがnon-Hodgkinリンパ腫 (NHL)で，B 細胞性リンパ腫（大細胞型）が約80〜90％を占めます

検査
中枢神経感染症、サルコイドーシスなど肉芽腫性疾患、その他の腫瘍性疾患（gliomaなど）、MSなどの脱髄性疾患に関する鑑別を速やかに行ってください。細胞診、生検による確定診断、及び脳原発か二次性であるのかにより治療法も異なりますので、全身臓器のリンパ腫の有無の確認が必要です。

• 血液検査：s-IL2R
• 骨髄穿刺、骨髄生検
• 髄液検査：β2-MG、s-IL2R、細胞診は最低3回は提出、細胞数が多ければflow cytometry、gene rearrangement（T細胞レセプター (T-cell receptor:TCR)遺伝子、または免疫グ ロブリン(immunoglobulin:IG)遺伝子）検索も
• 全身造影CT
• Gaシンチ：FDG-PETを優先してください
• FDG-PET：全身臓器の集積の他に、中枢神経に局所的集積があるかどうかも忘れずに確認してください。悪性リンパ腫であれば必ずhot spotになるはずです
• メチオニンPET：腫瘤形成性MSなどではメチオニンの集積はほとんど見られませんが、リンパ腫では高集積します
• 脳造影MRI：著名な造影効果を有することはもちろんですが、ADCの低下を反映してDWI（拡散強調画像）の高信号が目立つという所見も有名ですが、それほど感度も特異度も高くありません
• 眼科受診：ocular lymphomaの有無や、ブドウ膜炎の有無を
• 脳タリウムSPECT：retention indexでトキソプラズマとの鑑別にトライ
• 生検：極力病理学的なconfirmが必要です

病理
N/C比の高いリンパ球様の細胞が密集します。病理学的に鑑別が難しいのは膠芽腫ですので、CD3, CD5などのPan-T cell marker、CD20などのB-cell markerが陽性かどうかは重要な所見です。
また、Ki-67、GFAP、Oligo2なども行い膠芽腫との鑑別を行います。

PCNSLの特殊な病型
多くの場合、Gd造影増強効果を伴う孤発腫瘍として検出されることが多いですが、以下のような特殊な病型も報告されています。

Lymphomatosis Cerebri
白質脳症の鑑別の一つになるような造影されないびまん性の白質病変を呈す病型です。リンパ腫細胞が原因であるにも関わらず造影されないのはBBBが保存されているためともされています。この病型の場合には、多くの場合diffuse large B cellで、免疫正常者での発症がほとんどです。
症状：亜急性の認知症や、小脳失調
画像所見：大脳の左右対称性の白質病変で、深部白質、基底核、脳梁、小脳に異常信号を認め、基本的に造影されませんが、病期が進行するとGd造影されるようになることもあるようです

Primary leptomeningeal lymphoma
PCNSLの7%を占める稀な病型で、リンパ球細胞浸潤が髄膜のみで、全身性にも脳・脊髄実質にも認めないものです。この病型の場合、多くはB細胞性のようです。症状や画像は、癌性髄膜炎同様です。

AIDS関連中枢神経原発悪性リンパ腫とEBV
HIV感染者には高率に悪性リンパ腫が続発します。そのほとんどが非HIV感染者に発生する悪性リンパ腫と異なって、リンパ節外の臓器を原発部位とするのが特徴です。この中で脳を原発部位とするものをAIDS関連中枢神経原発悪性リンパ腫（AIDS-associated primary central nervous system lymphoma：AIDS-associated PCNSL）と呼びます。
その頻度は、HIV感染者では非HIV感染者と比較して約3600倍と高く、通常、血中のCD4陽性Tリンパ球数が50/μl以下で発症するとされています。
病理学的には95%以上が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で、リンパ腫細胞にEBVが検出されます。AIDS関連中枢神経原発悪性リンパ腫の発生に関しては、次のような機序が推定されています。

1. EBVが再活性化する
2. EBV感染によりBリンパ球が不死化し、悪性リンパ腫細胞（CD18）が出現
3. 慢性炎症やリンパ腫細胞からIL-8産生され、リンパ腫細胞上のCD18の発現がさらに増強
4. CD18とICAM-1の相互作用で、リンパ腫細胞が脳の血管内皮に接着し、やがて血液脳関門を通過
5. 細胞障害性T細胞はHIV感染の影響で機能が低下し、悪性リンパ腫細胞を排除できず、中枢神経内で悪性リンパ腫細胞が増殖する

Cancer-related coagulopathy (Trousseau’s syndrome): review of the literature and experience of a single center of internal medicine. Clin Exp Med. 2013 Mar 2.
Trousseau症候群に関する総説と単一施設のデータ

Multifocal Stroke From Tumor Emboli. Arch Neurol. 2009;66(9):1174-1175.
多発する腫瘍塞栓で発症した49歳女性例

日本サルコイドーシス学会
薬剤誘発性サルコイドーシス（DISR）：こちらも理解しておきましょう

概念
サルコイドーシスは、肺、リンパ節、皮膚、眼、心臓、筋肉など全身諸臓器に乾酪壊死を認めない類上皮細胞肉芽腫が形成される全身性の肉芽腫性疾患で、Th1関与の過敏性免疫反応が関与すると考えられています。発症の原因の一つにアクネ菌感染が疑われていて、病変部にPropionibacterium acnes抗体(PAB抗体)陽性のシグナルが検出されることが良くあります。
典型的には若年女性に好発、肺門部リンパ節腫脹および肺野病変、皮膚、関節（Löfgren症候群など）および眼症状にて初発することが多く、約90％が肺病変を形成するといわれているようです。
そのうち、神経症状は全サルコイドーシスの5%程の認められる比較的な稀な合併症で、病型として中枢神経病変、髄膜病変、水頭症、血管病変、末梢神経病変と分類されます。特に、末梢神経病変の頻度が高く、実質内肉芽腫性病変は比較的まれとされています。

症状
病変部位により様々です

• 末梢神経：多くは多発単神経炎様の感覚、運動障害です。神経生検と同時に短腓骨筋を採取すると診断確率が上昇します
• 筋：症候性でもCKの上昇が目立たない例もありますが、逆に無症候性でも筋やPETで筋病変が検出されることが頻繁にあります
• 髄膜、硬膜：頭痛、嘔吐、痙攣、脳神経麻痺、水頭症
• 脳血管
• 脳実質：片麻痺、失語、認知機能障害、下垂体・視床下部機能障害、小脳・脳幹症状などなど
• 脊髄：様々なタイプのミエロパチー症状

病変の発症メカニズムとしては軟膜や血管壁の肉芽腫によって、BBBの破壊が起ることで血管周囲腔に肉芽腫が侵入して、血管周囲腔に沿って脳実質に進展していくと考えられています。
さらに、血管周囲腔が脳底部で特に大きいので、視床下部、第三脳室、視神経、脳幹から出る脳神経（特に顔面神経）が障害されやすいのかもしれません。肉芽腫性血管炎によって虚血性変化、梗塞、静脈洞血栓症などを来たすこともあります。

検査
とにかく疑ったら、サルコイド結節探しを行い、病変があれば生検し病理学的にサルコイドーシスによる肉芽腫と病理医が確定診断することが基本です。しかし、類上皮細胞が出現する非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の原因疾患は、様々なものがあるため、診断に難渋することも

• 血液検査：ACE、リゾチーム、その他の疾患の鑑別
• ツベルクリン反応、QFT
• 脳・脊髄造影MRI:硬膜・髄膜の造影増強効果、脳・脊髄実質内の造影病変が有名ですが、びまん性白質病変を含め様々な像を取りえます
• 髄液検査：髄液ACE、髄液細胞CD4/8比など
• 気管支肺胞洗浄 (BAL):CD4/8比が上昇している場合はサルコイドーシスの特異度は95%
• 肺CT
• 眼科受診
• ガリウムシンチあるいはPET
• 生検：脳、末梢神経、リンパ節、経気管支的肺生検 (TBLB)、皮膚などなど

病理像
サルコイドーシスの病理は多彩ですが、リンパ組織や肺に多い肉芽腫性病変、全身性の微小血管炎（ミクロアンギオパチー）が多いとされています。
肉芽腫性病変：肺の場合はリンパ管に沿うように間質に分布することが多いのですが、その癒合性、局在部位、臓器特異性によって様々な形態像をとります。非乾酪性肉芽腫を形成する異物型巨細胞の細胞質に星状小体やShaumann小体がみられることがありますが、特異的な所見ではなく、結核、ベリリウム症でも認められます。肉芽腫性の病変の大部分は自然退縮しますが、硝子化として残存したり、少数例では繊維化へ進展します。
ミクロアンギオパチー：芽腫が血管壁を侵襲し、血管壁の構造破壊によっておこると考えられています。病理学的な検討によると血管壁の肉芽腫の分布は分節的であり外膜から中膜にかけての分布が多いとされています。

上図：髄膜に単核球が多数存在し炎症が示唆されますが、さらに多核巨細胞を伴う非乾酪性肉芽腫が見られます。さらに、これらの病変にPropionibacterium acnes抗体(PAB抗体)陽性シグナルが見られると、診断精度が増します。

病態
海綿状血管腫（cerebral cavernous malformation: CCM）は、中枢神経系に発生する血管病変で，病理組織学的には古い血腫と異常に拡張したcapillary cavity（洞様血管）が，介在する脳組織を伴わずに密に集合していることが特徴です。つまり、腫瘍というよりも血管奇形の性格をもっている良性の病変ですが、 出血するたびごとに大きくなり、時に脊髄の中に出血し重大な症状を引き起こすことがあります。
脳出血や痙攣などを来すことがあり、神経内科では痙攣症例の原因として診察することが多いと思われます。
海綿状血管腫は孤発例のほかに家族発症性（優性遺伝）も稀ならず認められています（疾患名通り、CCMなどの遺伝子変異が知られています）。家族発症例では孤発例に比べて多発病変が多く、出血や痙攣などの症候を呈するなどの特徴があります。

疫学
30歳代に多く、出血発症例は女性に多いようです。年間出血率は0.7％程度ですが、出血発症例における年間出血率は4.5％と出血発症例では再出血の危険が高く治療の適応となります。
常染色体優性遺伝の場合があります。原因遺伝子は、CM1, CCM2, CCM3遺伝子変異によるKRIT1蛋白異常です

症状

頭痛
痙攣
巣症状：出血した部位による

検査
遺伝子検査
脳CT：検出能力が弱く、正常に見えることもありますが。一部のCCMでは陳旧性出血や石灰化を反映して高信号として描出されます
脳MRI：最も有用な検査で、特徴的な所見は二つ。また、多発しているかどうかの判断も重要です。

popcorn lesion：内部は様々な時期の出血、血栓、石灰化を含んでいるため、T1やT2で高信号域と低信号域が混在しており、popcornlikeな構造を示します
Hemosiderin rim：周辺はT2＜T2*＜SWIで低信号を示します。

血管造影：一般的には異常は検出されません。静脈奇形、AVMなどとの鑑別が必要な場合に行います。一方で、出血を伴った腫瘍、 血栓化した静脈奇形、毛細血管拡張症などとの鑑別が画像のみでは難しいと考えられています

概念
神経筋接合部でのアセチルコリンの放出障害で、肺癌の小細胞癌に随伴する腫瘍随伴症候群に属します。中年以降の男性が多い。診断は類縁疾患の重症筋無力症と違って眼症状が目立たないことも多いことから神経内科上級レベルです。
末梢神経伝導速度検査ではCMAPの振幅が低下することから末梢神経障害と、また小脳失調が前傾に立つ亜型（PCD-LEMS）があることから小脳変性症やWernike脳症などと誤診されることもしばしばあります。
必ず、筋の強収縮後に筋力が改善したり、深部腱反射が強収縮前より亢進する（post-tetanic potenciation）など確認しましょう。この様な現象は本疾患以外には見られません。

原因
腫瘍随伴症候群 （特に肺小細胞癌）
腫瘍に対する抗体がシナプス前のカルシウムイオンチャネル VGCC と交差反応を生じ、これを破壊します。
つまりVGCC に対する自己抗体が原因となります。 神経終末でのCa チャネルを阻害するためアセチルコリンの放出が障害されますが、重症筋無力症と異なり筋側のアセチルコリン受容体 は正常です。 自律神経のカルシウムイオンチャネルが損傷されるため、自律神経症状も高率に合併します。

症状
筋力低下 ：眼症状や球症状の合併は稀で、近位筋優位の筋力低下が頻度が高いように思います。ただ、反復運動で一過性に筋力が増大します。
易疲労性
自律神経障害：口渇、インポテンス、発汗異常
小脳失調症状
深部腱反射低下（反復運動後は亢進）

検査所見

負荷試験：アンチレクスはMGほどの劇的な症状の改善は見られませんが、注意深い観察によって改善が観察されることもあります。サクソン試験による唾液分
泌量の低下は、LEMSの自律神経系の評価として最も有用です。
H-M test: 低頻度で waning phenomenon、高頻度で waxing phenomenon
3, 4-diaminopyridine（3, 4-DAP）で症状、筋電図の改善が見られる
末梢神経伝導速度検査：CMAP振幅が低下しますが、20秒間の強収縮後のCMAPが明らかに増大します（postexercise facilitation）
自己抗体：抗VGCC抗体、抗glia核抗体、PCD-LEMSタイプでは、GRP78抗体が検出されてBBB破綻に関与していると報告されている [ref]
肺小細胞癌検索：60%に肺小細胞癌の合併があります。胸部造影CT、PET、腫瘍マーカー（ProGRPと神経特異的エノラーゼ (NSE) ）。その他、悪性リンパ腫、白血病、胸腺腫など

Giant Cell Tumor of the Sphenoid. Arch Neurol. 2009;66:134-135.
蝶形骨の巨細胞腫の1例

Leptomeningeal metastases in the MRI era. Neurology 2010 74: 1449-1454.
MRI時代であっても癌性髄膜炎の予後は不良で、生存期間中央値は充実性癌で2.3ヶ月、血液系癌で4.7ヶ月であった

Dural metastatic adenocarcinoma mimicking meningioma. Neurology 2010 74: 1396.
髄膜腫類似の画像所見を示した腺癌硬膜転移の69歳男性例

New Strategies in the Management of Leptomeningeal Metastases. Arch Neurol. 2010;67(3):305-312.
癌性髄膜炎に対する薬剤デリバリーと新たな治療薬に関する総説

Papilledema as the Sole Magnetic Resonance Imaging Finding in Leptomeningeal Metastasis. Arch Neurol. 2010;67(3):362-363.
脳MRIでの異常所見が乳頭浮腫のみであった癌性髄膜炎の54歳女性例

Neoplastic Meningitis Related Prognostic Significance of the Karnofsky Performance Status. Arch Neurol. 2009;66:74-78.
カルノフスキー・パフォーマンス・ステータスが70点以下の癌性髄膜炎症例は予後が特に悪い

Clinicopathological features of neuropathy associated with lymphoma. Brain. 2013;136:2563-78
悪性リンパ腫による末梢神経障害（neurolymphomatosis）の臨床的、病理学的特徴

Guideline on the prevention of secondary central nervous system lymphoma: British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2013 Aug 27
悪性リンパ腫の中枢神経浸潤予防のためのガイドライン

ABVD Alone versus Radiation-Based Therapy in Limited-Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2011 Dec 11.
限局期ホジキンリンパ腫患者において，ABVD 化学療法単独は，放射線療法を単独で行った場合や放射線療法と ABVD 化学療法を併用した場合よりも長期（12 年）生存率が高く，治療関連晩期死亡も有意に少なかった

Teaching NeuroImages: Primary diffuse large B-cell lymphoma of the cranial vault. Neurology 2009 73: e84-e85.
頭蓋冠に腫瘤を形成した骨原発びまん性大細胞型リンパ腫の67歳女性例

T-cell neurolymphomatosis involving cauda equina and sciatic nerves. Neurology 2009 72: 98.
FDG‐PETで腰神経根と坐骨神経に病変を検出できた神経T細胞リンパ腫症の1例

Burkitt Lymphoma Presenting as a Rapidly Evolving Cavernous Sinus Syndrome. Arch Neurol. 2008;65:1668.
海綿静脈洞症候群を来たしたバーキットリンパ腫の33歳女性例

Spinal extradural arachnoid cyst: A rare cause of back pain. Neurology 2008 71: e24.
脊髄硬膜外くも膜嚢胞による腰痛を自覚した38歳女性例