遺伝性疾患

脳腱黄色腫症(Cerebrotendinous xantomatosis; CTX) 診断

参考文献>臨床神経 2016;56

はじめに
コレスタノールが組織に沈着することで、多臓器の障害が起こる脂質代謝異常疾患です。27-hydroxylase活性が低く、肝における胆汁酸の生合成を障害します。
神経内科では、成人型CTXを、慢性進行性認知症、小脳失調症状、末梢神経障害として診療することが多いかと思いますが、早期治療により進行予防、症状改善を実現できますので見逃さないようにしましょう。
常染色体劣性遺伝(27-hydroxylaseをコードするCYP27A1遺伝子変異)です

症状
1. 古典型CTX

    多くは、学童期頃からゆっくりと症状が進行します。
    黄色腫:病名にあるものの必須ではありません。アキレス腱以外に膝蓋腱や手指の伸筋腱にも見られます
    若年性白内障
    若年性動脈硬化症
    骨粗鬆症
    難治性下痢
    進行性認知症、精神症状、てんかん
    小脳失調
    錐体外路症状
    痙性麻痺、後索性失調(下記)

脊髄型CTX
錐体路徴候と後索症状を主症状として、小脳失調は目立たない病型です。今まで20人弱の報告例がある程度の稀な表現型ですが、treatable spastic paraplegiaとして見逃さないようにしましょう。

検査
診断は病理検査は必須ではなく、コレスタノール値及び遺伝子検査で可能です。
血液検査:血清コレスタノール値測定(SRL)、リポプロテイン解析(黄色腫は、家族性高コレステロール血症やシトステロール血症でも出現するため鑑別が必要です)
脳MRI:特に小脳病変(特に歯状核)がこの疾患を疑うきっかけになることが多いと思います。その他、淡蒼球や錐体路、白質病変が代表的です
脊髄MRI:特に脊髄型では側索、後索にlong segmentに渡る異常信号を認めます
MRS:NAA低下?、Lactate peak上昇?
末梢神経伝導速度検査
神経病理:大脳、小脳、基底核に神経細胞脱落、マクロファージの出現、グリオーシスなどを認めますが、コレスタノールの沈着を反映する所見は、lipid crystal cleftであると考えられます。



[refより抜粋]
A(左上):古典型CTXの典型的な小脳病変です。小脳半球に広範な異常信号を認めます
B(右上):脊髄型CTXの小脳病変です。歯状核に比較的限局した小さな異常信号を認めます
C(左下)、D, E:脊髄型CTXでは、長い脊髄異常信号を認め、特に側索、後索に目立ちます

那須ハコラ病 (Nasu-Hakola disease) 診断

参考>gene review

はじめに
多発性骨嚢胞による病的骨折と白質脳症による若年性認知症を主徴とする疾患です。神経内科では白質脳症の鑑別疾患としてしばしば登場します。
常染色体劣勢遺伝、DAP12(TYROBP:tyrosine kinase binding proteinをエンコード)やTREM2遺伝子の機能異常・変異によりマイクログリアや破骨細胞の機能異常が生じるメカニズムが類推されています。現在はpolycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy (PLOSL: OMIM221770)とも呼ばれています。
TREM2に関しては、アルツハイマー病発症のリスク上昇に有意に関連してい るという論文が発表されていて、アルツハイマー病もまたミクログリアの機能異常が病態に関連している可能性も示唆されています。マイクログリア異常による白質病変は、HDLSも有名ですね。

症状
疾患の進行度を無症候期(20歳代まで)、骨症状期(20歳代以降)、早期精神神経症状期(30歳代以降)、晩期精神神経症状期の4つの病期に分類されることがあります。

    病的骨折:長管骨骨端部に多発性骨嚢胞が好発て骨折を繰り返します
    精神症状:制約変化、脱抑制、多幸症、人格障害
    前頭葉症状
    てんかん発作
    錐体路症状
    不随意運動:舞踏病、ミオクローヌスなど
    認知機能障害

検査

    血液検査:特異的な所見はないようです
    骨X-p:長管骨骨端部に多発する嚢腫様陰影(骨透亮像)と骨梁非薄化
    骨生検:膜嚢胞性変化(lipomembranous osteodysplasia)
    遺伝子検査:通常は欠失または点変異のホモ接合体(homozygote)ですが、複合ヘテロ接合体(compound heterozygote)の場合もあります。また、常染色体劣性遺伝の家族歴が明確でないことも多いようです。
    CT:大脳基底核の石灰化
    MRI:白質脳症の原因疾患の一つですが、残念ながら特異的所見はありません。強いて言えば、基底核の大脳の萎縮、両側大脳白質のびまん性T2WI高信号、尾状核の萎縮、基底核/視床がT2WIで低信号を呈することもあります



A:レンズ核の石灰化. B:深部白質の淡い高信号. C: 手根関節の嚢胞性変化
refより抜粋。こちらも参考になります。
病理
大脳白質:髄鞘の崩壊、ズダン好姓脂肪顆粒細胞、グリオーシス、白質内軸索腫脹(spheroid body formation)

Tips
TREM2 は膜貫通型の糖タンパクで、細胞外にイムノグロブリン様構造を持っています。TREM2 分子自体はシグナル伝達部位を持たないことから、シグナル伝達アダプター蛋白のDAP12分子と細胞膜で会合しています。
DAP12 分子は Immunoreceptor thyrosine-based activation motif (ITAM) を持っていて、細胞内に活性化シグナルを伝達します。DAP12 分子は免疫系細胞に多く発現していて、マウスではTREM2/DAP12複合体は破骨細胞やミクログリア以外にも、樹状細胞などに発現しています。

Canavan disease 診断

はじめに
白質脳症の鑑別疾患としてしばしば挙げられます。常染色体劣性遺伝(ASPA遺伝子変異)により、Nアセチルアスパラギン酸(NAA)代謝酵素であるaspartoacylase活性低下で脳内にNAAが蓄積して、神経毒性を発揮、白質の脱髄と海綿状変性をきたすとされています。
アシュケナージ系ユダヤ人では頻度が高い(60人に1人)ようですが、日本ではわずかの症例報告のみです

症状
生後数か月ころから進行性の精神運動発達遅滞、進行性てんかん性脳症、頭囲拡大、白質異栄養症、視神経萎縮等によって気が付かれます

検査
血液・尿:血中・尿の有機酸分析で、NAA濃度上昇
遺伝子診断:ASPA遺伝子のシークエンス解析
MRI:当初は皮質下白質優位の対称性のT1WI/T2WI高信号を呈します。
小脳、淡蒼球、視床にも変化が見られますが、内包後脚、脳梁などは相対的に保たれるようです
進行に伴い白質病変は深部を含むびまん性、著明なT1WI/T2WI高信号に変化します
尾状核・被殻は比較的保たれる
DWIは当初高信号ですが、その後進行に伴い低信号化
MRS:NAA(N-acetyl aspartate)が蓄積することからNAAピーク上昇

予後・治療
3歳ころには全盲・除能状態に、幼児期に死亡が多い
有効な治療法は知られておらず対症療法のみ
米国では遺伝子治療の臨床治験が試みられている

Kearns-Sayre syndrome

はじめに
ミトコンドリア病ですが、白質脳症の鑑別疾患の一つとして挙げられることが多いですので、ここにリストしています。眼球運動障害、眼瞼下垂を主体とするCPEO (Chronic progressive external ophthalmoplegia)のより重症型というイメージです。
症状

    3徴候:進行性の外眼筋麻痺、網膜色素変性、心伝導ブロック
    低身長
    精神運動発達遅滞
    難聴
    小脳失調
    感覚障害
    錐体路症状
    認知症
    内分泌障害

検査
髄液:蛋白、血中・髄液中の乳酸・ピルビン酸上昇、5-MTHF低下
MRI:白質以外に基底核や脳幹に異常信号が見られるのが特徴と思われます
T2WIで大脳半球の皮質下白質に高信号、脳梁や脳室周囲の深部白質は保たれます
両側淡蒼球と視床、小脳白質、脳幹被蓋にも左右対称性の異常信号が見られ、尾状核、黒質、赤核等にも異常信号が見られることもあります
大脳・小脳萎縮
MRS:Lactateピークが上昇
CT:Ca沈着反映し蒼球・尾状核石灰化
筋病理:ragged red fiberやチトクロームC酸化酵素部分欠損とミトコンドリアDNA欠失・重複

片麻痺性片頭痛(Hemiplegic migraine)

参考:up to date

はじめに
片麻痺性片頭痛(Hemiplegic migraine:HM)は稀な病態ですが、片頭痛発作に伴って一過性の片麻痺を生じる病態で、migraine with auraの特別な表現型(motor aura)と考えられています。片麻痺以外に、昏迷、小脳失調、痙攣、半盲、失語などの神経学的徴候も伴うこともあります。多くの場合はこれらの神経症状は60分以内に消失しますが、数週間持続した例も報告されています。
発症年齢は12から17歳と若年社に多いですが、50歳代発症の報告もあります。
cortical depressionなどがその病態の原因と考えられていますが、片頭痛はしばしばRCVS、脳血管障害などを合併するため、脳MRI、MRAなどで機能的な病態なのか器質的な病態なのか評価する必要があります。

分類

    孤発性HM(SHM):家族歴のない場合ですが、de novo mutationの場合などの可能性もあります
    家族性HM(FHM):CACNA1A、ATP1A2、SCN1A遺伝子など

検査

    脳MRI:多くの場合正常ですが、稀に大脳皮質の浮腫性変化を認めることがあります。また、家族性の場合は小脳萎縮を認めることもあります [ref]
    脳SPECT:過還流、低還流などの所見を検査施行時のタイミングにより血流変化を認めることがあります

hm

Migraine with aphasiaの症例、左側頭葉から後頭葉にかけて脳溝が目立たずむくんでいるように見えます。脳SPECTでは、提示していませんが同部位の強い血流低下を認めました。

片頭痛発作とともに、軽度の右麻痺と失語が出現し数週間持続した方の脳MRI。左側頭葉皮質の浮腫性の変化と軽度の白質の高信号が一過性に出現しました。MRAでは血管の異常はなく、SPECTでも一過性の高度の低還流を認め、HMの病態と考えました。

治療
確立したものはないのですが、以下のような薬剤が使用された報告があります。一方で、片頭痛急性期治療に用いられるトリプタン製剤やエルゴタミンは血管収縮作用があるため使用しない方が良いという考えもありつつ、使用してもそれほど危険ではないというdataもあり、一定していません。

    Flunarizine (商品名:ミグシス) 10mg  1回/日
    Verapamil (商品名:ワソラン)  120mg 2-3回/日
    Sodium Valproate (商品名 :デパケン) 500ー2000mg 1回/日
    Lamotrigine (商品名 :ラミクタール) 100ー500mg 1回/日
    Acetazolamide (商品名 :ダイアモックス) 250ー1000mg 1回/日

神経系に関連する遺伝性自己炎症性疾患 診断

はじめに
自己炎症性疾患(autoinflammatory disease)とは、1999年にKastnerらにより自然免疫の遺伝性異常症を念頭に考え出された疾患概念です。つまり、獲得免疫異常である自己免疫疾患のようにリンパ球の異常ではなく、自然免疫ですのでマクロファージ、NK細胞、好中球が責任細胞となって、皮膚/眼/関節/消化管などを主なtargetとします。以下のような定義が提唱されています。

    誘因のない炎症所見
    高力価の自己抗体や自己反応性T細胞が存在しない
    先天的な自然免疫の異常

神経系に関連する代表的な疾患

    家族性地中海熱:再発性髄膜炎など
    家族性寒冷自己炎症性症候群(Cryopyrin関連周期熱症候群)
    TNF受容体関連周期性症候群(TNF receptor-associated periodic syndrome;TRAPS)

弾性線維性仮性黄色腫(Pseudoxanthoma elasticum: PXE)

概念
弾性線維性仮性黄色腫(Pseudoxanthoma elasticum: PXE)は、責任遺伝子(ABCC6)の変異により弾性線維の石灰化・変性が発生し、弾性線維の豊富な組織(皮膚、網脈絡膜、血管など)に進行性に障害が生じる疾患です
常染色体劣性遺伝です

症状
写真は、このページを参照ください
皮膚病変
10から20歳代で頚部、腋窩、鼠径部、肘窩、膝窩、臍周囲に好発する集簇性または線条に分布する黄白色丘疹で、癒合して局面となる場合もあります。口唇粘膜に黄白色斑が認められます。
網脈絡膜病変
Bruch膜の断裂に伴い網膜色素線条を呈します。また、それに続発して網膜下出血や脈絡膜 新生血管を生じることがあるようです。
循環器病変
中血管の中膜弾性線維の変性・石灰沈着を生じるため、虚血性障害を引き起こします。脳梗塞以外に、間欠性跛行、冠動脈疾患、高血圧などで、特に若年時から発症することがあるので注意が必要です

遺伝子診断
長崎大学皮膚科に依頼

線維筋性異形成(Fibromuscular dysplasia; FMD)

はじめに
中・小動脈を侵す過形成性疾患(非動脈硬化性、非炎症性)で原因がはっきりしていませんが、家族性の発症や女性に多いなどの特徴があります。組織学的には内膜・中膜・外膜の形成異常に分類されます。N Engl J Medのreviewは、こちら

    中膜の過形成
    中膜上の形成異常
    中膜の線維形成肥厚
    内膜の線維形成肥厚

症状
ほとんどが無症状です

    腎性高血圧:腎動脈病変の場合
    めまい、失神、脳卒中など:頸動脈病変の場合

部位
多くは腎動脈と頚動脈に変化が見られることが多いようですが、腸管動脈や鎖骨下動脈など四肢の血管を侵すこともあります。
血管造影上、動脈壁が薄くあまり侵されていない部分に隣接して肥厚した繊維筋性隆起が存在するビーズ紐様所見(string and beads sign)が特徴的ですが、長い管状の狭窄(long tubular stenosis)、動脈の壁の憩室様拡張などの所見を認めることも稀ですがあります [ref]

治療
脳卒中ガイドライン 2009では、降圧療法、外科的治療、血管内治療など

fmd

[ref]より抜粋

アレキサンダー(Alexander)病 診断

はじめに
Alexander病は、病理学的に髄鞘化の障害と、Rosenthal fibersと呼ばれるアストロサイト内の細胞質封入体の蓄積を特徴とするまれな進行性白質脳症で、臨床的には乳児型、若年型、成人型に分類されます。かつては 病理学的にRosenthal fibersを見つけることが唯一の確定診断でしたが、2001年にBrennnerらによって、Alexander病の責任遺伝子がGFAP遺伝子であることが明らかにされました。

分類

    乳児型:2歳までに巨脳症、てんかん発作、精神運動発達遅滞、球麻痺など発症し、10歳までになくなられる方が多い
    若年型:4歳?10歳で発症し、球症状、仮性球麻痺、痙性麻痺、小脳失調などを呈する。白質病変はある場合もない場合もある。乳児型に比べて経過は緩徐で、中年期まで生存する例もある
    成人型:症状は若年型に似るか、さらに軽度で、無症状で剖検ではじめてRosenthal fibersが見つかる例もある。口蓋ミオクローヌスが見られる例がある

MRIによる診断基準
2001年にKnaapらにより、Alexander病のMRIによる診断基準が提唱されました。本疾患の特徴として、以下のものが上げられています。

    1.前頭葉優位の白質病変、
    2.T1WIで高信号、T2WIで低信号を示す脳室周囲に沿った異常信号、
    3.大脳基底核、視床の異常信号、
    4.脳幹病変(とくに中脳、延髄)
    5.造影増強病変

このうち4つを満たす必要があるとされていますが、成人型に関しては満たさない例も多く認められます(下記)。この白質病変、視床・基底核・脳幹の異常信号が、過形成・肥大したアストロサイトとRosenthal fiberの沈着によるものと考えられています。

成人型アレクサンダー病(Adult onset Alexander Disease(AOAD))
Alexander病がGFAP遺伝子の異常によるものと分かってから、成人でもAlexander病と診断が出来るようになりましたが、成人型の脳MRIは上記のKnaapの基準のような所見を呈さないことが多く、また臨床像も脳幹〜脊髄由来の症状が目立つ例が多いことが分かってきました。

    発症年齢:13-62歳。家族内発症例もあり、その場合は常染色体優性遺伝
    症状:脳幹障害(眼振、複視、仮性球麻痺 [構音障害、嚥下障害]、顔面神経麻痺)、痙性麻痺、小脳失調、膀胱直腸障害、口蓋ミオクローヌスなどです。感覚障害や認知機能障害ほとんどありません。進行は緩徐で、中には症状を呈さない例もあります。
    MRI:延髄から上部頚髄の萎縮や異常高信号がほぼ全例に見られます。延髄、頸髄が萎縮して橋の萎縮が目立たないと、saggitalでみて「おたまじゃくし」のような形に見えます。皮質脊髄路・内側毛帯、小脳歯状核の異常信号、側脳室周囲の白質病変は約7割に見られます。造影効果しばしば陽性となります。経過とともに萎縮は進行しますが、高齢発症では白質病変を認めない例が多いようです。
    電気生理検査:MEP、SEP、ABRで中枢伝導時間の延長が見られる例があります。
    髄液、血液検査:異常は目立ちません。

F1.medium

AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:1190-6.より引用

GFAP遺伝子について
GFAP蛋白はグリア系細胞の中間径フィラメントの成分で、他の細胞骨格蛋白と連結して細胞の機械的な強度や統一的な機能に関与していると考えられています。
GFAP遺伝子は、ランダムコイルを呈するN末のhead domain、C末のtail domainに隣接してcentral rod domainがあります。そのCentral rod domainは4つのα-helical segment(1A、1B、2A、2B)から構成されています。特に1Aと2Bの端の配列は、中間径フィラメントの間でよく保存されているようです。
gfap

Clin Genet. 2007;72:427-33.
GFAPの遺伝子変異は、GFAP蛋白の1A、2A、2B(exon 1, 4, 8)のcentral rod domainに多く、乳児例など含めHot spotとしてはR79, R88, R239, R416が知られています。患者で見られるGFAP遺伝子変異はheterozygousで、de novoの変異と考えられることが多いようです。また以下のようにdominant mannerで作用すると考えられています。
変異GFAP蛋白はGFAP蛋白の可溶性を低下させて、αB-crystallineやHSP27とともにRosenthal fibersを形成して沈着、それが神経毒性を発揮してアストロサイトの機能異常を引き起こすと考えられてます。一方で臨床的に最も障害が高度な延髄錐体にRosenthal fiberが乏しいなど、矛盾する報告も見られます。

病理所見
肉眼的には延髄から頸髄、胸髄の著明な萎縮と染色性の低下で、他の部位は大きな異常を認めません。
顕微鏡的には、両側の延髄錐体とその周辺が強く障害されて、神経線維は脱落、アストロサイトもほとんど見られず空庖化して、泡沫化マクロファージなども見られます。
髄鞘変性の強い錐体や下オリーブ核周辺ではRosenthal fiberはむしろ少ないようです。延髄背外側も障害されますが、その中で舌下神経は比較的保たれます。
Rosenthal fibers:好酸性で、GFAP、ubiquitine, βcrystallineに陽性です。程度の差はありますが、大脳白質、側脳室周囲の白質で血管周囲、軟膜下などに、また視床、海馬、視神経などにも見られます。髄鞘の脱落はおおむねRosenthal fibersの沈着の程度に一致していようです。脊髄では、前・外側皮質脊髄路がアストロサイトの増多とマクロファージ浸潤を伴って変性しますが、この部位でもRosenthal fibersが認められます。