Classification of haematological conditions with a　paraprotein
(1) Malignant monoclonal gammopathies

(a) Multiple myeloma [overt, asymptomatic (smouldering),　non-secretory, or osteosclerotic]

(b) Plasmacytoma (solitary, extramedullary, multiple solitary)
(c) Malignant lymphoproliferative disease:

(i) Waldenstrom’s macroglobulinaemia
(ii) Malignant lymphoma
(iii) Chronic lymphocytic leukaemia
(d) Heavy chain disease
(e) Primary amyloidosis (AL) (with or without myeloma)

(2) Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)

上記疾患でよく末梢神経障害を来たすのは
1．多発性骨髄腫（MM）
2．MGUS
です

M蛋白血症の原因となる疾患

形質細胞障害：多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、POEMS症候群、MGUS、ALアミロイドーシス
その他のリンパ性腫瘍：CLL、悪性リンパ腫
非リンパ腫性腫瘍：CML、乳癌、大腸癌など
非腫瘍性疾患：肝硬変、サルコイドーシス、寄生虫疾患、Gaucher病、壊疽性膿皮症など
自己免疫疾患：RA、MG、寒冷凝集素症など
皮膚疾患：粘液水腫性苔癬、丘疹性ムチン沈着症
など

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腓腹神経生検により、確定診断がつく疾患は決して多くはないのですが以下のような疾患が適応になります。生検前に、末梢神経伝導速度検査を行いSural nerveの電気生理学的な異常の有無を判断してください
適応疾患

血管炎に伴う末梢神経障害
サルコイドーシスによる末梢神経障害
アミロイドニューロパチー
神経らい

相対的適応

CIDP
n-ヘキサン関連末梢神経障害
Fabry病
Paraproteinemiaに伴う末梢神経障害

Krabbe病
遺伝性末梢神経障害（PMP22を検索して陰性例でもよいかもしれません）
HNPP
巨大軸索性末梢神経障害

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概念
1956年、Fisherにより、Guillain Barré症候群の亜型として報告された疾患です。Guillain Barré症候群と同様に、上気道炎、下痢などの感染症状改善数週間後に症状が出現し、抗糖鎖抗体の関与が強く疑われますが、症状がGuillain Barré症候群とは全く異なります。
一般的に、呼吸筋麻痺は合併しないことが多いので、GBSよりも機能予後はよく、多くの場合完治します
再発はしないのですが、稀に再発例も報告されています

症状
以下の症状が、亜急性の経過で、つまり数日の単位で出現、進行します

外眼筋麻痺（末梢性）：すべての方向で障害されます
運動失調：四肢より、体幹の失調が目立ちます
四肢腱反射消失：入院し消失していなくても、翌日は消失しているかもしれません

以上が、3大徴候ですが、その他、以下のような症状も見られます

対光反射消失、散瞳、眼瞼下垂
末梢性顔面神経麻痺：なぜか、遅れて出現することが多い印象があります。両側が多い
四肢末梢の異常感覚
四肢よりむしろ体幹の振動覚の低下または消失
筋力低下：GBSとの合併など
軽度の頻脈など自律神経症状

検査

脳MRI：脳幹脳炎、脳幹梗塞などの除外のため、Fisher症候群では脳MRIで陽性所見はありません
髄液検査：蛋白細胞解離の有無、感染性疾患の除外
血液検査：ビタミンB1測定はWernicke脳症との鑑別のため必須です
抗糖鎖抗体測定（近畿大学神経内科などへ依頼）：特にGQ1ｂ抗体（GT1aと交叉反応を示す）が検出されます
末梢神経伝導速度検査：GBS合併の除外のため
感染症：サイトメガロウィルス、C jujuni感染の有無の検索

Bickerstaff型脳幹脳炎
Fisher症候群に、脳幹障害や意識障害を合併したような病態です
つまり、上部脳幹を主病変とし、急性の意識障害、眼筋麻痺、顔面神経麻痺、小脳性運動失調、錐体路症状などが亜急性の経過で進行します。
成因は免疫学的機序が考えられていて、Fisher症候群と同様の治療、あるいはステロイドを使用します

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主には、毎日の運動、整形外科的なアキレス腱、あるいはPes cavusの治療が中心になります。薬物療法は、モデルマウスのレベルでは効果が実証されているものもありますので、特にVitCなどの投与も考慮されます

CMT1などの脱髄型（特にPMP22関連）

ビタミンC
抗プロゲスチン剤
NT-3

その他

CoQ10など

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末梢神経標本内に存在するもの
神経細胞（軸索）、シュワン細胞（基底膜あり、ミエリン）、Fibroblast（基底膜なし）、血管（血管内皮細胞、Pericyte）、膠原線維、コラーゲンマトリックス

末梢神経障害の病的プロセス
　軸索障害

急性：ミエリン球（Myelin ovoid）の多発と、有髄線維密度の減少
慢性：有髄線維密度が減少し、ミエリン球は目立たず、再生神経線維を示唆するミエリンが菲薄化した小径有髄線維が2-3固まったClusteringの所見（thin myelinated cluster）

　脱髄

急性：髄鞘を有しない軸索（Naked axon）やミエリンをマクロファージが貪食している像（軸索は保たれている点がミエリン球と異なる）
慢性：髄鞘の菲薄な線維やオニオン バルブ（Onion bulb；有髄線維がシュワン細胞に囲まれたもの）

末梢神経を覆う膜（内側から外側にかけて）

神経内膜（Endoneurium）：神経線維をとりまくシュワン細胞由来の細網線維
神経周膜（Perineurium）：膠原線維層とtight-junctionで連なる内皮層からなる
神経上膜（Epineurium）：｢末梢神経｣を取り囲む密生結合組織

神経生検で診断可能な疾患
1.血管炎に伴う末梢神経障害

血管炎の有無：症動脈周囲の血管に細胞浸潤がないか、血管がフィブリノイド変性を来たしていないかをチェックしてください。できれば、皮膚や短腓骨筋でもチェックし、末梢神経の標本もしばしば検索のために切り進むことがあります。
神経線維脱落パターン：有髄線維の減少とミエリン球を認めますが、多くの場合神経束ごとに、有髄線維の脱落の程度に差があることがあり、血管炎性末梢神経障害を示唆する所見として重要です。

2.サルコイドーシス、アミロイドーシス

神経周膜、神経上膜のサルコイド結節の有無、Congo red染色によるアミロイド物質の有無や電顕でのアミロイド細線維の確認が必要です。皮膚や短腓骨筋の標本もあること好ましいと考えられます。

3．CIDP

ときほぐし標本では、絞輪間距離の短縮とミエリンの菲薄化が有名で、エポン標本では髄鞘を有しない軸索（Naked axon）、再髄鞘化したミエリンの菲薄化した有髄線維や、オニオンバルブが見られます
また、神経内膜への細胞浸潤や、神経周膜下（あるいは神経内膜）の浮腫が見られ、神経束ごとに有髄線維密度に差があることもよくあります

神経周膜下の浮腫

4．POEMS症候群
CIDPと同様に、脱髄性の変化を示しますが、Myelin ovoidなど軸索変性所見もまた示します

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Systemicな炎症所見を伴わずに、末梢神経のみの血管炎を来たす疾患です。
多くは亜急性から慢性あるいは階段状に進行して、

多発単神経炎
非対称性の多発神経炎
遠位優位の対称性の多発神経炎

のいずれかの型を示します。
同様の臨床病型を示す全身性の血管炎症候群の存在が否定され、血管炎が末梢神経に限局しているのかどうかがポイントです。

臨床経過の特徴

発症平均年齢 59.5歳
やや女性に多い（5:4）
約30%に体重減少、15%に発熱を認める
ほとんどの症例で運動感覚障害型であるが、15%程度は純粋感覚型。純粋運動型はない
神経症候は上肢よりも下肢に強く、また遠位優位。しかし近位に症状を認めることもある
感覚障害はall modalityで、時に大径線維優位のこともある。80%程度の症例で有痛性。
下肢では総腓骨神経が、上肢では尺骨神経がもっとも障害されやすい。
ADLは半数が歩行自立、しかし35%は歩行に支持や装具を要し、15%は歩行不能

検査所見

血液検査：約半数で軽度のESR亢進（＞20mm/hr）、ANA陽性、貧血が25%程度、白血球増多15%、RF陽性10%、C3,C4低下5%程度
髄液所見：CSFの軽度細胞数上昇は5%、CSF蛋白上昇 は30%。OCBを認める例もある。
末梢神経伝導速度検査：基本的には運動感覚型の軸索障害の所見ですが、伝導速度、遠位潜時の軽度の延長が見られることがあり、13%で軸索障害/脱髄混合型の所見を示します
腓腹神経、短腓骨筋生検：これで血管炎の所見を証明することが重要です

診断基準(Clin Exp Rheumatol 26(Supple 49) S118-S130; 2008)

1. Clinical anda electrodiagnostic evidence of an axonal neuropathy
2. Nerve or muscle biopsy diagnostic or suspicious for vasculitis
3. No clinical, laboratory, or pathologic evidence of tissue involvement beyond nerve or muscles
4. No identified etiology
5. No systemic disease potentially predisposing to vasculitis (e.g. connective tissue disease, diabetes mellitus, malignancy, mixed cryoglobulinemia, and sarcoidosis)

病理

Definite vasculitis：少なくとも一つ以上の血管に炎症細胞浸潤と、血管障害の所見を認める（フィブリノイド壊死、血管内皮障害、内弾性板の断片化、出血、急性期の血栓）
probable vasculitis：血管内腔あるいは血管周囲の炎症細胞浸潤があり、必ずしも血管の破壊を伴わないが、血管壁の肥厚や、内腔閉塞、血栓の再開通、神経周囲の血管新生、ヘモジデリン沈着、非対称性の神経線維脱落、進行性のワーラー様変性、局所性の神経周囲の炎症や肥厚、筋繊維の壊死再生などの支持所見を伴う
Possible vasculitis：明らかな炎症を伴わないが、軸索変性と支持所見（筋繊維の壊死再生、非対称性の神経線維脱落、進行性のワーラー様変性、血管へのimmune depositsの沈着）

なお炎症細胞浸潤はT細胞およびマクロファージ主体で、B細胞はまれのようです。また血管炎は主にepineuriumの20-300μm程度の細動脈に見られ、perineuriumやendoneuriumの血管炎（< 40μm）は稀です。
主な生検材料としては腓腹神経、浅腓骨神経（および短腓骨筋）が用いられ、診断のsensitivityはおおむね50%です
さらに、最近では皮膚もsubclinicalに所見が見られることがあるといわれており、皮膚所見がなくとも、皮膚の血管周囲へのT細胞、マクロファージの集簇像、leukocytoclastic vasculitisの所見が見られた例があります。

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MRI of diabetic lumbar plexopathy treated with local steroid injection. Neurology 2009 72: e32-e33.
ステロイドの局所注入によりMRIでの神経叢の造影効果が改善した糖尿病性腰神経叢障害の1例

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Paraneoplastic neuropathy: wide-ranging clinicopathological manifestations. Curr Opin Neurol. 2011;24:504-10.
傍腫瘍性末梢神経障害の病型、病態に関する総説

Neuropathy in lymphoma: a relationship between the pattern of neuropathy, type of lymphoma and prognosis? JNNP 2008;79:778-82. Epub 2007 Oct 30.
リンパ腫に伴う末梢神経障害は，ホジキンリンパ腫では脱髄性多発神経障害がみられ，重症B細胞リンパ腫では局所浸潤による神経根症が多いが，脱髄性多発神経障害が全体としても多く予後は，神経根症や多発単神経障害よりもよい

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Capsaicin induces degeneration of cutaneous autonomic nerve fibers.Ann Neurol. 2010;68:888-98.
カプサイシンの皮膚への局所塗布により，末梢自律神経線維が減少し機能が障害される．

Motor nerve biopsy: Clinical usefulness and histopathological criteria.Ann Neurol. 2010 Nov 12.
閉鎖神経と薄筋の生検が，運動性ニューロパチーと下位運動ニューロン疾患の鑑別に有用である場合がある．

Elevated proinflammatory cytokine expression in affected skin in small fiber neuropathy. Neurology 2010 74: 1806-1813.
小径線維ニューロパチーでは皮膚の炎症性サイトカイン遺伝子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）の上昇を認める

Deficient high-acceleration vestibular function in patients with polyneuropathy. Neurology 2009 72: 2009-2013.
末梢神経障害患者では高率に前庭-動眼反射(Vestibulo-Ocular Reflex: VOR)が障害されている

Diagnosis and treatment in inflammatory neuropathies.JNNP. 2009 Mar;80(3):249-58
炎症性末梢神経障害の原因や治療法についてのレビュー

SEPT9 gene sequencing analysis reveals recurrent mutations in hereditary neuralgic amyotrophy. Neurology 2009 72: 1755-1759.
遺伝性神経痛性筋萎縮症の家系で新たな二つのSEPT9遺伝子のミスセンス変異が認められた

Skin blister and skin biopsy to quantify epidermal nerves: A comparative study. Neurology 2009 72: 1205-1210.
小径線維障害型の末梢神経障害の検索にsuction skin blister法は侵襲も少なく、有用な方法である

Practice Parameter: Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: Role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy. Neurology 2009 72: 177-184.
Practice Parameter: Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: Role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Neurology 2009 72: 185-192.
EBMによ遠位優位対称型ポリニューロパチー診断に関する総説

SEPT9 Mutations and a Conserved 17q25 Sequence in Sporadic and Hereditary Brachial Plexus Neuropathy. Arch Neurol. 2009;66:238-243.
孤発性腕神経叢障害症例は遺伝性腕神経叢障害で保持されるSEPT9遺伝子の存在する17q25シークエンスを保持しない

Multifocal neuropathy associated with West Nile virus infection. Neurology 2008 71: 1123
西ナイルウイルスに関連した多巣性neuropathy

The extracellular matrix affects axonal regeneration in peripheral neuropathies. Neurology 2008 71: 322-331.
障害から再生している末梢神経ではFibronectinが、再生の乏しい末梢神経ではvitronectinやfibrinといったそれぞれ細胞外マトリックスタンパク質の発現が上昇し、Fibronectinは神経内膜細胞が分泌していると考えられた

Cytokine expression in serum and cerebrospinal fluid in non-inflammatory polyneuropathies. JNNP 2008 Jun 11. [Epub ahead of print]
非炎症性の末梢神経障害でも，神経線維の変性や機械的な異痛症があると血清の炎症性サイトカインが上昇している

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疫学
発病率：20-30人/10万人、性差なし、発症年齢40歳代にピーク（10歳以下は少ない）、多くの例が完全回復する

病因
いまのところ、HSV-1の再活性化という仮説が指示されています。

症状
もちろん、片側の末梢性顔面神経麻痺により以下の症状が出現します。中枢性の顔面神経麻痺と比べて、末梢性の方が症状が強く、またやはり額のしわ寄せにより麻痺側のしわが寄らなければ末梢性と判断することが多いと思います（中枢性は額のしわの左右差がない）。

眼輪筋麻痺：眼が閉じれないためが瞼裂が空く、Bell現象が見られるなど。ひどい場合は乾燥性結膜炎となり眼球結膜の充血、兎眼が生じます。
口輪筋麻痺：麻痺側の口が閉じれないため、鼻唇溝が浅く、口角が下がり、特に液体が口角からもれます。
アブミ骨筋麻痺：聴覚が過敏になり、音が大きく聞こえます。
涙腺、唾液腺の分泌低下：中枢性の顔面神経麻痺ではこの中間神経の麻痺は見られません。
味覚障害：舌前2/3で障害され、中枢性の顔面神経麻痺ではこの中間神経の麻痺は見られません。
遅発性の症状：異所性再生により病的共同運動により、食事の再に涙が出たり、まばたきをすると口角も不随意に動いてしまうなどの症状がでることがあります。また、麻痺側顔面に不随意な筋痙攣が起こることもあります。

検査
顔面神経麻痺の存在は、臨床症状から明らかだと思いますが顔面神経伝道検査、Blink reflexで証明、あるいは中枢性と末梢性の鑑別が可能です。
他疾患の鑑別のため、必要なら、血液検査や脳MRIを行います。

鑑別診断
顔面神経麻痺ですが、同様な症状をきたすRamsay Hunt症候群（VZVによる）、Sjogren症候群、Guillain-Barre症候群、アミロイドーシス、サルコイドーシス、ライム病、内耳や乳様突起の感染や炎症、腫瘍の浸潤、小脳橋部の病変、肉芽腫性疾患、外傷、糖尿病などなどの鑑別が必要です。多発性硬化症などによる脳幹部の病変でも、核性あるいは核下性の末梢神経障害を起こすことがあります。
このうち、両側の顔面神経麻痺はサルコイドーシス、ライム病、Guillain-Barre症候群（亜型も含む）でよく出現します。
ヒントは、鑑別疾患に上記疾患は経過がベル麻痺に比べてゆっくりであることと、その他の神経症状の有無であると思います。

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