抗NMDAR抗体陽性脳炎 診断

概念
主には、卵巣奇形腫を持つ女性に発症し、NMDA受容体抗体による自己免疫性のメカニズムによって辺縁系症状を来す疾患です。現在では、免疫関連性脳炎の2番目の頻度を占めると言われています

症状
大きく分けて、early stageの症状と、late stageの症状に分けられます
Early stage

    前駆症状(25%-70%):頭痛、発熱、吐き気、下痢、上気道炎症状
    数日以内に精神症状:不安、不眠、おそれ、幻視、被害妄想、マニア、社会性の低下、短期記憶の低下、発語の低下、反響言語(精神科を受診することも多い)
    痙攣発作(82%):部分発作や全般発作
    不随意運動のためてんかんと認識されないことや、逆に不随意運動をてんかんと誤って診断されることがあるので注意が必要です

Late stage

    意識の低下、異常運動、自律神経異常が出現
    異常運動として口・舌・顔面のdyskinesia、四肢のchoreoathetosis、distonia、rigidity
    自律神経障害として高体温、除脈-頻脈、唾液分泌亢進、高血圧、排尿障害、勃起障害、低換気
    意識障害などを呈さない軽度の症状で改善する例も報告されています

検査

    血液検査:抗NMDAレセプター抗体測定(Dalmauのlabに依頼)、腫瘍マーカーも
    髄液検査:軽度のリンパ球増加、蛋白は正常から軽度上昇、OCB陽性率は60%、抗NMDAレセプター抗体陽性
    脳波検査:50%にてんかん波(早期)、後期には、徐波、Slow continuous rhythmic activity delta-theta rangeなど
    脳MRI:異常所見が検出できるのは10-50%程度ですが、海馬、小脳、大脳皮質、島、基底核領域に異常信号を認めることがあり、自然に消退することが多いようです
    脳SPECT
    脳PET
    骨盤CT、骨盤MRI、超音波、PET:卵巣奇形腫をしつこいほどに検索しましょう

合併する腫瘍の特徴

    26%-60%の症例が卵巣奇形腫を合併し、最多です
    抗NMDAR抗体陽性辺縁系脳炎を発症した数カ月から数年後に奇形腫が明らかとなる症例もあります
    他に精巣腫瘍、胸腺腫、neuroblastoma、ホジキンリンパ腫などの合併が報告されています

NMDAレセプター抗体とは?

    グルタミン酸レセプターの一種です
    いくつかのsubunitがありヘテロ4量体を形成しています
    NMDA-R抗体辺縁系脳炎ではNR1、NR2B複合体の細胞膜表面に対する抗体が検出されます
    NR1はびまん性に、NR2Bは前脳に発現しています
    生理的には神経回路形成、記憶学習、シナプス可塑性などに関与しているようです

歴史
1997年Nokuraらが卵巣奇形腫摘出後に著明に症状が改善した辺縁系脳炎を報告しました。その後も若年女性に好発し遷延する非ヘルペス性脳炎が(Acute juvenile female non-helpetic encephalitis; AJFNHE)として報告されていました。最終的に、Dalmauらが2005年に同様の症例を8例報告(7例が卵巣奇形腫の合併)し、2007年にこれらの症例(+8例)からN-methyl D-aspartate receptor(NMDAR)特異抗体を検出し、新たな傍腫瘍症候群として提唱されました。

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アトピー性脊髄炎 診断

概念
アトピー性皮膚炎との関連が示唆されている脊髄炎です。以下のような特徴が報告されていますが、確立された概念ではないと考える方も多く、今後の症例の集積が必要です。
特徴

    アトピー性皮膚炎が先行します
    発症は急性ですが、発症以降は慢性に経過します
    四肢遠位部の頑固な異常感覚が腫脹で、四肢腱反射は亢進します
    MRIでの病巣は、頚髄が大部分で特に後方に多いようです
    髄液ではあまり異常が検出されません
    IgEが高値で、ヤケヒョウダニやコナヒョウダニに対する特異的IgE抗体が陽性
    副腎皮質ステロイド剤は2/3であまり効果なし
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NMO画像

以前はMSの病型の1つと考えられていたものの,近年アクアポリン4(AQP-4)との関連が判明した視神経脊髄炎(Neuromyelitis optica: NMO)では,視神経炎とともに,脊髄腫脹を伴いかつ3椎体以上の「多椎体」にわたる広範囲の脊髄病巣を呈することが特徴です。
つまり、多発性硬化症と異なり,横断性脊髄炎の臨床像に対応して,病変は脊髄中央部に位置して(centrally located long spinal cord lesion: LCL)、その広がりは左右前後に広がっているため,矢状断では脊髄中央部に幅の広い病変として描出され,時にはring状CEを示すこともあります(右図)。
また,大脳白質では多発性硬化症のように側脳室周辺に多発する卵形の脱髄巣を認めることは少ないのですが、造影MRIにてcloud-like enhancementという特徴的な所見を呈することが知られています。

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脳血管炎(Primary CNS vasculitis)診断

PACNSの鑑別となりうる疾患
Noninflammatory vasculopathies

    RVCS
    Atherosclerosis
    Neurofibromatosis
    Fibromuscular dysplasia
    CADASIL
    MELAS
    Susac syndrome
    Hypercoagulable state

Infections

    Emboli from subacute bacterial endocarditis
    Basilar meningitis caused by TB or fungal infection
    Bacterial infections
    Parainfection syndromes (eg, ADEM)

Demyelinating or inflammatory syndromes

    Multiple sclerosis
    ADEM
    Sarcoidosis

CNS vasculitis, secondarily affected as part of a primary vasculitis

    Large-vessel vasculitis (eg, giant-cell arteritis, Takayasu arteritis)
    Medium-vessel vasculitis (eg, polyarteritis nodosa, Kawasaki disease)

Small-vessel vasculitis

    ANCA-associated vasculitis (eg, Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, microscopic polyangiitis)
    Immune-complex deposition (eg, Henoch-Schonlein purpura, cryoglobulinemia)
    Rheumatic syndromes (eg, lupus, Sjoren syndrome, scleroderma)

Malignant diseases

    Primary CNS Iymphoma
    Lymphomatoid granulomatosis
    Carcinomatous meningitis
    Gliomatosis cerebri
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多発性硬化症 update 3

バックナンバー:12

Evolution of the blood-brain barrier in newly forming multiple sclerosis lesions. Ann Neurol. 2011;70:22-9.
多発性硬化症の病変をDCE-MRIを使用して検討したところ、病変が拡大する過程では造影のパターンが外向きから内向きに変化し、病変内外のBBBによる血清蛋白漏出の変化を反映しているのかもしれない

Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365:2188-97.
多発性硬化症の生検脳の検討では、皮質の脱髄性病変は38%の症例で認められ、組織学的には炎症性変化が主体で特に髄膜炎症と強い関連を示した.

Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365:1293-303.
再発型多発性硬化症に対して、経口免疫抑制剤テリフルノミド投与により再発率、障害の進行(高用量の場合)、疾患活動性を示すMRI所見がプラセボと比較して有意に減少した

Interferon-β inhibits toll-like receptor 9 processing in multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;68:899-906.
INFβ治療を受けているMS患者では,TLR9作動薬による形質細胞様樹状細胞のIFN-βやIL-6,TNF産生能力が低下しており,活性型TLR9蛋白の発現も減少している.

Mitochondrial DNA deletions and neurodegeneration in multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010 Nov 8.
MS患者の脳灰白質ではミトコンドリアDNAの欠損による呼吸障害を呈する神経細胞が増加し,進行する神経変性に関与していると考えられる.

Immune regulation of multiple sclerosis by transdermally applied myelin peptides.Ann Neurol. 2010;68:593-601.
再発寛解型MS患者への経皮的なミエリンペプチド投与は,局所の皮膚,リンパ節での免疫細胞の反応や血液での免疫系の変化など免疫調節作用を有する.

Dextromethorphan plus ultra low-dose quinidine reduces pseudobulbar affect.Ann Neurol. 2010;68:693.
MSやALSにおける仮性球症状に対して低用量キニジンとデキストロメトロファンの併用療法は,大きな副作用なく優位な改善が期待できる.

Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab.Ann Neurol. 2010 Oct 28.
Natalizumab投与により再発型MS患者の髄液中では神経フィラメント軽鎖の値が低下し,神経軸索損傷を軽減していると考えられる.

A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;68:494.
経口徐放性dalfampridineはMS患者の歩行能力を改善させる.

A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;68:477.
B細胞の小胞様構造を髄膜に伴った2次性進行性MSの脳組織では,その周囲の灰白質に活性化ミクログリアの増加を伴って神経細胞の脱落が認められる.

Natalizumab dosage suspension: are we helping or hurting?Ann Neurol. 2010;68:395.
PMLの合併頻度を下げようとMS患者でnatalizumabを中断すると,MSの再燃がみられる

JC virus persistence following progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple sclerosis patients treated with natalizumab.Ann Neurol. 2010;68:384.
Natalizumabを投与されPMLとなったMS患者では,免疫学的再構築炎症症候群を経ても多くの患者で髄液中のJCウィルスDNA陽性が持続している.

Meningeal T cells associate with diffuse axonal loss in multiple sclerosis spinal cords.Ann Neurol. 2010 Aug 4.
MSでは脳と同様に脊髄でも,髄膜のCD3陽性T細胞や活性化されたミクログリアの数と神経軸索脱落とが相関している.

Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: A case-control study.Ann Neurol. 2010;68:255.
再発寛解型多発性硬化症患者のMRIでの評価では経静脈血流や髄液流の異常は認められず,最近提唱されている慢性的な脳脊髄静脈不全を示唆する所見は得られなかった.

Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;68:193.
血清25ヒドロキシビタミンDの値とMSの再発率は逆相関し,10nmol/lの増加で再発が12%減少する.

No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;68:173
56人のMS患者の脳静脈血流(血流方向や流量測定)検査では,脱随の原因ではないかと最近提唱されている慢性脳脊髄静脈うっ血の病態は見られなかった.

Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;68:145.
低用量ナルトレキソン(モルヒネ類似のオピオイド受容体拮抗薬)はMS患者で副作用なく,生活の質を改善させる.

Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis: Poorly Tolerated.Ann Neurol. 2010;68:392.
10例のMSでPMLの予防のためナタリズマブを6ヶ月中断してみたが,7例で症状再発か新しい病変が出現してしまった.

OAS1 : A multiple sclerosis susceptibility gene that influences disease severity. Neurology 2010 75:411-418
多発性硬化症では、2′,5′-オリゴアデニル酸合成酵素遺伝子(OAS1)のSNP型のAA遺伝子型が活動性亢進に関連しており、GG遺伝子型は活動性の低下と関連していた

Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69:292-302.
多発性硬化症の診断基準の改訂: 新しい基準は、clinically isolated syndrome(CIS)の評価において、MRIの必要条件を単純化することを目的としている

Distinct Properties of Circulating CD8+ T Cells in FTY720-Treated Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(12):1449-1455.
多発性硬化症に対するフィンゴリモド(FTY720)治療では、特に後期エフェクターCD8Tリンパ球を血中にホーミングさせるようだ

Upregulation of K2P5.1 potassium channels in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;68:58.
MS患者のT細胞リンパ球ではK(2P)5.1チャネルのupregulationされて,T細胞の活性化が示唆されており,今後の治療の標的の候補となりうる.

Spinal Cord Ring Enhancement in Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(11):1395-1398.
多発性硬化症で脊髄のリング状造影効果を認めるのは6%程度と頻度が少ないが、その中でも頻度が高いのは頚髄のopen-ring状造影効果であった

Primary infection with the Epstein-Barr virus and risk of multiple sclerosis.Ann Neurol. 2010;67:82.
MS患者では,血清のEBウィルス抗体価を経時的に見ていくと,当初陰性でも発症する前に全員陽性になっていた.

Longitudinal study of vision and retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67:749.
MS患者では明らかな視神経炎がなくても,視力の低下と相関して網膜神経線維束は薄くなっていく.

Disability Progression in a Clinical Trial of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Eight-Year Follow-up. Arch Neurol. 2010;67(11):1329-1335.

Long-interval T2-weighted subtraction magnetic resonance imaging: a powerful new outcome measure in multiple sclerosis trials.Ann Neurol. 2010;67:667.
MRIでの経時的な評価において,T2延長病変の変化は新たなGd造影病変よりもMSへの治療効果を判定するのに有用である.

MSに対するインターフェロンβ1a治療の臨床試験において、元のEDSSと比較して1点以上の悪化を6ヶ月持続的に認めることは、8年後の機能障害の予後因子であった

Translational Research in Neurology and Neuroscience 2010: Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(11):1307-1315.
多発性硬化症に対する最近のトランスレーショナル研究の成果に関する総説

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肥厚性硬膜炎 診断

概念
脳や脊髄の硬膜が炎症、感染、腫瘍の転移により肥厚する疾患で、下記のような脳圧亢進症状、脳神経症状を来します。

症状

    頭痛
    うっ血乳頭
    視神経障害、視野狭窄:頭蓋内圧亢進、圧迫、炎症の波及などによる
    脳神経症状
    小脳症状
    下垂体機能不全

鑑別
画像上、硬膜肥厚を来しうる原因
 1. 特発性
 2. 頭蓋内圧低下:腰椎穿刺後、外傷性、特発性
 3. 感染性:真菌、梅毒、結核、HTVL-I、嚢虫など
 4. 自己免疫性疾患:Wegener肉芽腫症、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、ベーチェット病、側頭動脈炎など
 5. 腫瘍性疾患:転移、悪性リンパ腫、髄膜腫
 6. IgG4関連疾患:multifocal fibrosclerosisなど

検査

    血液検査:IgG4、赤沈、ANA、ANCA、SS-A、ACEなど
    髄液検査:髄膜炎と異なり髄液所見に乏しいのが特徴ですが、感染症や細胞診などなどチェックしてください
    感染症の検査:HTLV-I、クォンティフェロン、β-Dグルカン、TPHAなど
    脳MRI:必ず造影でAxialとともにCoronalを撮像
    頭頸部CT:副鼻腔炎、中耳炎、眼窩内をチェックする
    悪性腫瘍の検索:悪性腫瘍の硬膜転移は多いので検索が必要です
    RI検査:全身Gaシンチ、脳Tlシンチ、PETなど
    硬膜生検:必要になることが多い印象です
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肥厚性硬膜炎 治療

二次性の肥厚性硬膜炎:原因となる疾患の治療を行って下さい。

特発性肥厚性硬膜炎

1. 高容量ステロイド治療
ステロイドパルス後に、PSL 60-80mg/day投与し徐々に減量します。ステロイドにより臨床的、画像的に改善しますが、再発も多いのが難点です。そのため、免疫抑制剤の併用も必要になります。

2. 免疫抑制剤(使用報告の多いもの)

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肥厚性硬膜炎 治療

二次性の肥厚性硬膜炎:原因となる疾患の治療を行って下さい。

特発性肥厚性硬膜炎

高容量ステロイド治療
ステロイドパルス後に、PSL 60?80mg/day投与し徐々に減量します。ステロイドにより臨床的、画像的に改善しますが、再発も多いのが難点です。そのため、免疫抑制剤の併用も必要になります。

免疫抑制剤(使用報告の多いもの)

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リンパ球性下垂体炎 lymphocytic hypophysitis 診断

概念
自己免疫的機序による下垂体の非特異的炎症です

    前葉の炎症はlymphocytic adenohypophysitis
    後葉から下垂体柄の炎症はlymphocytic infundibuloneurohypophysitis

と呼ばれます。
妊娠分娩を契機とし前葉機能不全を起こす前者がまず確立されて、尿崩症と関連した後葉の炎症が後に報告されました。
最近では、HLA-A24やIgG4との関連も報告されているようです

鑑別診断

    lymphocytic adenohypophysitis:下垂体腺腫、下垂体過形成
    lymphocytic infundibuloneurohypophysitis:胚芽腫、頭蓋咽頭腫、ヒスチオサイト−シス、結核、サルコイドーシス

hypophysitis

上段:治療前 Gd造影T1強調画像(造影される下垂体柄の腫大を認めます)
下段:治療後 Gd造影T1強調画像

hypo

左:Gd造影T1強調画像、右:T2強調画像
下垂体柄の造影増強効果は目立ちます。一方で、希に脳幹や基底核など大脳実質領域に炎症が及ぶこともあります

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Fisher症候群, Bickerstaff脳幹脳炎

概念
1956年、Fisherにより、Guillain Barré症候群の亜型として報告された疾患です。Guillain Barré症候群と同様に、上気道炎、下痢などの感染症状改善数週間後に症状が出現し、抗糖鎖抗体の関与が強く疑われますが、症状がGuillain Barré症候群とは全く異なります。
一般的に、呼吸筋麻痺は合併しないことが多いので、GBSよりも機能予後はよく、多くの場合完治します
再発はしないのですが、稀に再発例も報告されています

症状
以下の症状が、亜急性の経過で、つまり数日の単位で出現、進行します

    外眼筋麻痺(末梢性):すべての方向で障害されます
    運動失調:四肢より、体幹の失調が目立ちます
    四肢腱反射消失:入院し消失していなくても、翌日は消失しているかもしれません

以上が、3大徴候ですが、その他、以下のような症状も見られます

    対光反射消失、散瞳、眼瞼下垂
    末梢性顔面神経麻痺:なぜか、遅れて出現することが多い印象があります。両側が多い
    四肢末梢の異常感覚
    四肢よりむしろ体幹の振動覚の低下または消失
    筋力低下:GBSとの合併など
    軽度の頻脈など自律神経症状

検査

    脳MRI:脳幹脳炎、脳幹梗塞などの除外のため、Fisher症候群では脳MRIで陽性所見はありません
    髄液検査:蛋白細胞解離の有無、感染性疾患の除外
    血液検査:ビタミンB1測定はWernicke脳症との鑑別のため必須です
    抗糖鎖抗体測定(近畿大学神経内科などへ依頼):特にGQ1b抗体(GT1aと交叉反応を示す)が検出されます
    末梢神経伝導速度検査:GBS合併の除外のため
    感染症:サイトメガロウィルス、C jujuni感染の有無の検索

Bickerstaff型脳幹脳炎
Fisher症候群に、脳幹障害や意識障害を合併したような病態です
つまり、上部脳幹を主病変とし、急性の意識障害、眼筋麻痺、顔面神経麻痺、小脳性運動失調、錐体路症状などが亜急性の経過で進行します。
成因は免疫学的機序が考えられていて、Fisher症候群と同様の治療、あるいはステロイドを使用します

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