Stroke-Related Translational Research. Arch Neurol. 2011 May 9.
脳血管障害の前臨床研究に関する総説
はじめに
単一遺伝子異常により生じる遺伝性脳小血管病の一つです。CADASILなどと比較して脳出血の合併も多いという特徴があります。特にモデルマウスでは出産時の物理的要因により容易に脳出血を来たします。
基底膜を形成するコラーゲンのうち、Type IV collagen α1 (COL4A1) 遺伝子変異による，常染色体優性遺伝性疾患です。病理学的には、脳小血管、皮膚、腎臓などの毛細血管の基底膜に異常が見られます。
以前より報告されていた以下の臨床型がCOL4A1遺伝子変異による同一の疾患ということが判明しました。
- A condition exhibiting perinatal hemorrhage with porencephaly
SVD with hemorrhage and infantile hemiparesis or of adult onset
SVD with Axenfeld-Rieger anomaly
HANAC syndrome
COL4A1の遺伝子変異と臨床型
臨床徴候
神経系
- Ischemic leukoencephalopathy
Subcortical hemorrhages
Asymptomatic or multiple aneurysms
Porencephaly
眼科系
- Retinal arterial tortuosities
Retinal hemorrhage
Cataract
その他
- Renal multiple cysts
muscle cramps
はじめに
単一遺伝子異常により生じる遺伝性脳小血管病の一つです。
一本鎖DNA分解酵素であるTREX1の断片型蛋白を発現する変異による，常染色体優性遺伝性疾患で、病理学的には）脳，皮膚，腎糸球体，消化管などの毛細血管の基底膜の多層化した所見が得られている疾患です。つまりCOL4A1関連疾患と同様に基底膜が損傷される疾患のようです。以前より報告のある以下の疾患がTREX1関連疾患であることが判明しました。
-
HERNS: hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy and stroke
CRV: Cerebroretinal vasculopathy
HVR: hereditary vascular retinopathy
臨床型
- 白質脳症やラクナ梗塞：時に造影効果や浮腫、さらには腫瘍性の病変を示すこともあるのが特徴です。TREX1はSLEとの関連もあり、炎症との関連が示唆されているのでしょうか？
網膜症：Retinal vasculopathyやRetinal arterial tortuosities
腎症
片頭痛
Raynaud現象
RCVLの脳MRI：基本は虚血性白質脳症（左）ですが、時に造影効果を認めることがあります（真中）。また、さらに腫瘍性病変を来たすこともあります（右）
蛍光網膜動脈造影では、造影剤の漏出が認められます
Neurology. 1997;491322-30.、Neurology. 2010;75:1211-3.より画像引用
概要
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathyの略で、皮質下性の脳卒中を繰り返す常染色体性優性遺伝性脳動脈病です。第19染色体長腕のnotch3の遺伝子変異により生じる場合が多いと考えられています。
CADASILの症状
- 成人発症：（25歳前後に片頭痛，30〜50歳で脳卒中発作が一般的）
脳卒中様発作：多くはTIAと脳梗塞ですが、出血を来すこともあります
片頭痛：20-40%が前兆を伴う片頭痛で、これが最初の症状のこともあります。cortical spreading depressionが原因かもしれません
情動異常：20%に気分障害やapathyを認めて、欝症状を伴います
皮質下性痴呆：前頭葉徴候、記憶障害、遂行機能障害などなど
検査
- 血液検査：凝固異常など多発梗塞を来す基礎疾患の除外を行う
眼科受診：遺伝性脳小血管病では網膜動脈の狭小化がよく見られるようです
脳MRI：側頭葉，前頭葉，外包、側頭極に強い白質病変。特に外包、側頭極は特異的です。T2*強調画像、SWIで多数の微小出血病変が主に深部白質や基底核領域に見られます。CAAほどではないですが、皮質の微小梗塞も見られます
SPECT, Perfusion MRI：アセタゾラミド負荷で血流の著明な増加が見られたとする報告が散見されます
高次機能検査：WAIS, WAB, 前頭葉機能など
遺伝子：NOTCH3遺伝子異常
生検：主には、NOTCH3遺伝子変異が認められない場合に行われます。皮膚や筋肉が用いられます。細小動脈の血管平滑筋の基底層かその周辺に、電顕でオスミウム好性の顆粒状物質(granular osmiophilic material:GOM)を認めます。光顕ではPAS陽性に染色されます。また、Notch3の細胞外ドメインに対する抗体を用いた免疫染色により血管壁に異常沈着の検索
する方法も熟練した施設であれば有用のようです
脳MRI FLAIR画像：側頭葉極（左）、外包（真ん中）、深部白質（右）に高信号領域を認めます。これに加えて、ラクナ梗塞や微小出血などの血管障害を示唆する所見もあれば完璧です
Notch3遺伝子について
- Notch3は19番染色体短腕（19p13）に座する遺伝子で、33のエクソンから構成され、2321アミノ酸からなる1回膜貫通型受容体です。
Notch3遺伝子変異は95%以上がミスセンス変異で、エクソン3と4の484塩基に40％以上の変異が集中しています
小動脈の平滑筋に強く発現し、血管平滑筋の分化や成熟に関連しているようです
脳卒中治療ガイドライン 2009
日本語版NIHSS、modified Rankin Scale、Barthel Index＞こちら。
日本脳卒中学会:rt-PA(アルテプラーゼ)静注療法適正治療指針
アクチバシン添付文書、グルドパ添付文書
1.来院まで
3時間以内の治療が現実的か：脳梗塞を疑った場合、発症時刻（発見時刻でなく）が正確に判断できるか救急隊からの連絡の時点で確認、可能性がありそうであれば放射線技師にも連絡
2.病歴、診察
患者が来院したらvital signの確認、モニター装着、救急隊、家族からの病歴聴取、採血、静脈路確保、NIHSS、胸部Xp（縦隔の拡大所見チェック）、心電図、頭部CTあるいはMRIの順に行う。最初の収縮期血圧が185以上あるいは拡張期血圧が110以上の場合はMRI前にペルジピン2mg ivを考慮してもよい（5分で効果が発現し4時間持続する）。
特に、急性大動脈解離の有無に関しては、胸部X線以外に、四肢の脈拍触知、病歴（直前の胸痛や背部痛）、身体所見（血圧低下、末梢動脈拍動の減弱や左右差、大動脈弁逆流性雑音）などにより疑う姿勢が必要で、疑いがあれば胸部造影CT、頚部、心臓エコーを考慮します
-
脳梗塞以外の疾患の可能性はないか？
NIHSSを使用した神経学的評価（NIHSS日本語版）
出血に関連する事項の評価
3.画像診断、適応の判定
CTあるいはMRI：出血の除外と、Early CT signの有無（有なら慎重投与）。MRI DWIで大梗塞（MCA領域の50%以上が目安）でないことを確認。
-
適応チェックリスト確認（チェックリスト日本語版）
バイタルコントロール
4.投与へ
インフォームド・コンセント：インフォームド・コンセント用紙
投与直前：投与前に尿意がある場合には尿器での排尿を促す。収縮期血圧 185以上あるいは拡張期血圧 110以上の場合はペルジピン2ml ivし、それぞれ185かつ110未満となるのを待つ。これでコントロールがつかなければtPAの投与は断念する。投与直前にNIHSSも確認し、4点以上の改善があれば投与は見送る。
-
投与：アルテプラーゼ 0.6mg（34.8万国際単位）/kg (最大60mg 3480万国際単位)＋生理的食塩水
メインラインは生食500mlを50ml/h程度でキープ。まず10%急速静注し、一時的に生食を全開にして後押しする。残りの90%を1時間かけてシリンジポンプで静注。
膀胱カテーテル、経鼻胃管、Aラインなどは投与終了30分後までは留置しない
5.投与後の管理
-
ICU、SCUへ
神経症状：NIHSSを1時間以内は15分毎、1〜7時間は30分毎、7〜24時間は1時間毎にチェック。
血圧：血圧は2時間以内は15分毎、2〜8時間は30分毎、8〜24時間は1時間毎にチェック。収縮期血圧 180以上あるいは拡張期血圧 105以上の場合はペルジピン2ml ivし2ml/h（最大20ml/h）。
脳内出血：頭痛、悪心、嘔吐、急激な血圧上昇、神経所見の悪化があればtPA投与を中止し、CTで出血の有無をチェックする。出血があれば血圧を140/90以下に下げ、脳神経外科にコンサルトする。
6.超急性期以降
-
脳CT（投与24時間後）：出血がないことを確認し、アスピリンやワーファリンを投与する。
出血性梗塞のriskが高いと判断される場合には発症1週後のCTで出血がなければヘパリンやワーファリンによる再発予防を検討する。
SSD(spectacular shrinking deficit)では出血のリスクは無視できるのでワーファリンをすぐ開始する。
アルテプラーゼ治療に必要なPDFファイル集
NIHSS日本語版
アルテプラーゼ適応チェックリスト
インフォームド・コンセント用紙
アルテプラーゼ投与後管理用紙
バックナンバー:１
Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA. 2011;306:2137-44.
非心原性虚血性脳卒中患者の脳卒中再発リスクは、収縮期血圧値が130-140mmHgで最も低く、低過ぎても（120mmHg未満）、高過ぎても（140mmHg以上）、再発リスクは増大する
Is the maximum dose of 90 mg alteplase sufficient for patients with ischemic stroke weighing >100 kg? Stroke. 2011;42:1615-20.
脳梗塞に対する血栓溶解療法において、体重が100kgを超える場合は1kgあたりの投与量が少なくなるにもかかわらず、症候性脳出血、死亡のオッズ比は体重>100kgの方が高く、現在認可されているアルテプラーゼ最大投与量は妥当と考えられる
Signatures of cardioembolic and large-vessel ischemic stroke. Ann Neurol. 2010;68:681-92.
血液RNAの遺伝子発現の解析により，90%以上の感度と特異度で心原性塞栓と大血管病変による梗塞とを区別できる．
Elevated plasma YKL-40 levels and ischemic stroke in the general population.Ann Neurol. 2010;68:672-80.
血管壁内の脂質を持ったマクロファージから産生されるYKL-40の血漿濃度は，脳梗塞の危険因子である．
Noradrenergic enhancement improves motor network connectivity in stroke patients.Ann Neurol. 2010 Dec 28.
中等度までの手の麻痺のある脳梗塞患者にSNRIを投与すると，脳梗塞による同側の腹側運動前野と補足運動野の連絡性低下が改善し，筋力が向上した．
Recurrent ischemic events in young adults after first-ever ischemic stroke.Ann Neurol. 2010;68:661-71.
50歳未満の初発の若年脳梗塞でも５年での再発率は9.4%と高く，１型糖尿病や主要血管動脈硬化などが危険因子である．
Prediction of malignant middle cerebral artery infarction by magnetic resonance imaging within 6 hours of symptom onset: A prospective multicenter observational study.Ann Neurol. 2010;68:435.
減圧手術が必要となるような”悪性”の中大脳動脈領域の梗塞への進展は，発症時のMRIでの82ml以上のDWI高信号や内頚動脈の閉塞などにより予測ができる．
Pretreatment ASPECTS on DWI predicts 3-month outcome following rt-PA: SAMURAI rt-PA Registry. Neurology 2010 75:555-561
脳梗塞に対するrt-PA治療前のASPECTスコアは発症3ヶ月後の神経機能の独立した予測因子であり、7点以上の場合mRS 0-2（完全自立）の割合が高い
Coagulopathy and embolic signal in cancer patients with ischemic stroke.Ann Neurol. 2010;68:213.
急性期脳卒中の癌患者では，経頭蓋ドップラーによる塞栓信号が血清D-dimer高値と相関して認められる．
Cerebral beta-amyloid detected by pittsburgh compound B positron emission topography predisposes to recombinant tissue plasminogen activator-related hemorrhage.Ann Neurol. 2010 Jul 26.
tr-PAによる血栓溶解後の出血は，PiBの集積が見られるアミロイド血管症で多い．
Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2011 Feb;10(2):123-30.
脳梗塞発症早期からのフルオキセチン (プロザック; SSRI) の内服により、有意な運動機能の改善が得られた
Very Early Neurologic Improvement After Intravenous Thrombolysis. Arch Neurol. 2010;67(11):1323-1328.
脳梗塞へのt-PA投与後1時間以内に、症状が急速に改善する例は18%程度に認められ3ヶ月後の機能予後良好と関連していた
Insulin Resistance and Risk of Ischemic Stroke Among Nondiabetic Individuals From the Northern Manhattan Study. Arch Neurol. 2010;67(10):1195-1200.
非糖尿病集団において、Homeostasis Model Assessment指数でのインスリン抵抗性の存在は脳梗塞発症の2.8倍の増加と関連していた（Northern Manhattan Study）
Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2010 Oct;9(10):959-68.
日本で実施された、企業の資金提供を受けた二重盲検ランダム化試験では平均29ヵ月のフォローアップ 期間中、主要エンドポイント（脳梗塞再発、脳出血、またはクモ膜下出血）の発生及び出血イベントは、シロスタゾール群のほうがアスピリン群よりも少ないが、副作用は、シロスタゾール群で多かった
概念
おそらく、静脈うっ滞による海馬CA1の機能不全により出現する一過性の健忘を来す疾患です
突然何の前兆もなく、短期記憶の消失と、近時記憶の逆行性健忘で発症しますが、数時間で回復します
発作中は意識清明で、自我認識も保たれていて、日常の動作は変わりなく行うことができるのですが、周囲のことが理解できないため、不安に陥りしつこく家人に問いただします。また、発作中の記憶は永続的に消失します
診断基準（Hodges et al., 1990)
- 発作中の情報が目撃者から得られる
発作中、明らかな前向健忘が存在する
意識障害はなく、高次脳機能障害は健忘に限られる
発作中、神経学的局所徴候はない
てんかんの特徴がない
発作は24時間以内に消失する
最近の頭部外傷や活動性のてんかんのある患者は除外する
検査
ほとんど臨床症状から類推することが多く他覚的検査所見を得るのは難しいのですが、脳MRI
では海馬CA1を中心に小さな異常信号を検出できることがあります
- 脳波：てんかんの鑑別の目的で試行
血液検査：異常所見はありませんが、健忘の鑑別のためVitB1など提出
経静脈超音波：内頚動脈弁不全により、Valsalva手技を加えることにより静脈の逆流が検出されることがあります
SPECTやPET：海馬の血流やブドウ糖代謝の低下が検出されることがあります
脳MRI：発症24-72時間後に海馬にDWI高信号病変が出現します。ただし、病変が小さい（1-5 mm）ため以下のような条件で試行して下さい
1. 3テスラ
2. 海馬を中心に、axialとcoronalのThin slicaで
3. T2とDWIを。DWIのb-値は高めで
4. 発症早期ではなく、発症24-72時間後に試行
最上段：DWI、T2ともに右海馬に高信号病変を認めます
中段：それらの病変は、coronalではCA1に限局して見られます
最下段：発症60日後のMRIでは、急性期に見られた病変は消失しています
図は以下の論文より引用：Transient global amnesia: functional anatomy and clinical implications. Lancet Neurol. 2010;9(2):205-14.
概念
おそらく、静脈うっ滞による海馬CA1の機能不全により出現する一過性の健忘を来す疾患です
診断基準（Hodges et al., 1990)
- 発作中の情報が目撃者から得られる
発作中、明らかな前向健忘が存在する
意識障害はなく、高次脳機能障害は健忘に限られる
発作中、神経学的局所徴候はない
てんかんの特徴がない
発作は24時間以内に消失する
最近の頭部外傷や活動性のてんかんのある患者は除外する
検査
ほとんど臨床症状から類推することが多く他覚的検査所見を得るのは難しいのですが、脳MRI
では海馬CA1を中心に小さな異常信号を検出できることがあります
- 脳波：てんかんの鑑別の目的で試行
血液検査：異常所見はありませんが、健忘の鑑別のためVitB1など提出
脳MRI：発症24-72時間後に海馬にDWI高信号病変が出現します。ただし、病変が小さい（1-5 mm）ため以下のような条件で試行して下さい
1. 3テスラ
2. 海馬を中心に、axialとcoronalのThin slicaで
3. T2とDWIを。DWIのb-値は高めで
4. 発症早期ではなく、発症24-72時間後に試行
概念
脊髄動脈系と静脈系の異常な短絡のことです。
脊髄動静脈奇形(spinal arteriovenous malformation; spinal AVM)は脳動静脈奇形と比較すると希ですが、進行性もしくは突発性の 脊髄症状をみた場合には、常に頭の中に置いておく必要があります。
分類
spinal AVM はさまざまな病型を含んでいるため、これを画一の分類法ですべて網羅することは到底不可能です。しかしながら、AVFとAVMを分けたり、病変を硬膜動静脈瘻と硬膜内病変に分けたり、さらに髄内と硬膜内脊髄周囲に分類したりします
SpetzlerらのSpinal arteriovenous lesionの分類
AVF
- extradural
intradural (dorsal or ventral)
AVM
- extradural-intradura
intradural (intramedullary or intramedullary-extramedullary or conus medullaris)
症状
出血で突発性に脊髄症を発症するものもあるのですが、主たる症状発現機序は脊髄の静脈うっ滞ですので、基本的には緩徐に発症し緩解と増悪を繰り返しながら階段状に進行します。あたかも脳における TIA様の経過を繰り返して階段状に増悪していくことが特徴的であるともいわれています。
初期の症状としては慢性の腰背部痛、原因不明の根性痛あるいは神経根症といったものもあります
- 脊髄症：両下肢脱力、感覚障害、排尿障害などなど
神経根症：筋萎縮、深部腱反射の低下など
Spinal jerk：下肢の不随意運動
検査
- 脊髄MRI：脊髄内のT2高信号や異常なflow void、造影MRIでの異常な静脈の拡張像など
脊髄血管CT
脊髄血管造影：これで確定診断はつくのですが、各分節の左右肋間動脈や腰動脈を含めて脊髄への栄養血管となりうるすべての血管を造影する必要があって、大変な検査になります。2回に分けて行うこともしばしばのようです。
髄液検査：感染性、炎症性、腫瘍性疾患の鑑別
脊髄MRI
T2強調画像
多椎体にわたりT2高信号を認め、脊髄の腫脹を伴っています。また腫脹した脊髄周辺には多数の点状のflow voidを認めます
Magnetic resonance angiography in reversible cerebral vasoconstriction syndromes.Ann Neurol. 2010;67:648.
可逆性脳血管収縮症候群のMRAでの多数例での観察により，M1とP2の収縮重症度をあわせたスコアが，PRESや脳梗塞の発症と関連していた．
Teaching NeuroImages: Confirmation of prenatal periventricular venous infarction with susceptibility-weighted MRI. Neurology 2010 74: e48.
傍側脳室に静脈性の梗塞がSWIで検出しえた新生児例
Inherited Metabolic Disorders and Stroke Part 2: Homocystinuria, Organic Acidurias, and Urea Cycle Disorders. Arch Neurol. 2010;67(2):148-153.
ホモシスチン尿症、グルタル酸尿症、尿素回路異常症などに関連した脳卒中の総説
Cerebrovascular disease related to COL4A1 mutations in HANAC syndrome. Neurology 2009 73: 1873-1882.
HANAC症候群では大脳白質、脳幹、脳室周辺の小血管病変やサイフォン部動脈瘤を含む多発性動脈瘤を多くの例で認めた
Deep Venous Anomaly: Caput Medusa in the Brain. Arch Neurol. 2009;66(11):1421.
脳血管造影にてメデューサの頭様の所見を呈した静脈性血管奇形の24歳男性例
Cerebral Fat Embolism: Susceptibility-Weighted Magnetic Resonance Imaging. Arch Neurol. 2009;66(9):1170.
交通事故による骨折に伴い多発する脂肪塞栓がSWIで検出された53歳男性例
Air Embolism With Pneumocephalus. Arch Neurol. 2009;66(9):1172-1173.
気管支鏡による肺出血後に気脳症を伴う多発空気塞栓を来たした68歳女性例
Repeated Embolic Stroke From an Infected Aortic Arch Graft With Transesophageal Echocardiography?Documented Mobile Vegetation. Arch Neurol. 2009;66(9):1168-1169.
経食道心エコーにより疣贅を大動脈弓グラフトに認め、反復する脳塞栓を来たした50歳男性例
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