神経線維腫症 I型 (neurofibromatosis type 2; NF1, von Recklinghausen病)

概要
神経線維腫症?型（NF1、レックリングハウゼン病）はカフェ・オ・レ斑、神経線維腫を主徴とし、骨病変、眼病変、神経腫瘍、そのほか多彩な症候を呈する全身性母斑症です。
常染色体性優性の遺伝性疾患で、NF1遺伝子は17q11.2に存在します。

症状

カフェ・オ・レ斑：扁平で盛り上がりのない斑で、色は淡いミルクコーヒー色から濃い褐色
神経線維腫：思春期頃より全身に多発します
骨病変：骨病変-脊柱・胸郭の変形、四肢骨の変形・骨折、頭蓋骨・ 顔面骨の骨欠損など
眼病変：虹彩小結節(Lisch nodule)、視神経膠腫など
皮膚病変：雀卵斑様色素斑、有毛性褐青色斑、貧血母斑、若年性黄色内皮腫など
脳脊髄病変：神経線維腫、 髄膜腫、神経膠腫、脳血管奇形など

神経線維腫症 II型 (neurofibromatosis type 2; NF2)
概要
NF2は、両側聴神経腫瘍を主徴として、多彩な多くは良性の神経系腫瘍を合併する遺伝性疾患で、責任遺伝子は第22染色体長腕の22q12にあり、腫瘍抑制蛋白であるmerlin (schwannomin)の発現異常によるとされています

疫学

常染色体優性遺伝（遺伝は半数で、残り半数は孤発性）
40,000人に1人の発生率
男女差、人種差はありません
発症年齢が<25歳未満と若く予後不良な群（Wishart type）と、それ以降発症の比較的予後良好な群（Gardner type）と分けることもあります

診断基準

1. 両側聴神経腫瘍
または
2. 一親等にNF2があり、下記 aまたはbを満たすもの
　　　a. 30歳未満の片側性聴神経腫瘍
　　　b. 右の二つ以上：髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性白内障

Read More

Clinical spectrum of ataxia-telangiectasia in adulthood. Neurology 2009 73: 430-437.
毛細血管拡張性運動失調症では失調でなく錐体外路症状が目立つことがあり注意が必要であるがαFP値や染色体転座は診断に有用。さらにATM遺伝子変異型と臨床型には密接な関連がある

Gaze fixation deficits and their implication in ataxia telangiectasia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 858-864.
毛細血管拡張性失調症では、小脳プルキンエ細胞の変性により、その投射先である室頂核と前庭神経核に脱抑制が生じ、衝動性眼球運動と眼振が生じる

Read More

比較的頻度の高いものは、以下のようなタイプです

脊髄小脳失調症1 型（SCA1）［6p22-23, ataxin1］
脊髄小脳失調症2 型（SCA2）［12q23-24.1, ataxin2］
Machado-Joseph病 （SCA3）［14q24.3-32.1, MJD gene］
脊髄小脳失調症6 型（SCA6）［19p13, CACNA1A］
脊髄小脳失調症7型（SCA7）［3p12-21.1, ataxin7］
脊髄小脳失調症10 型（SCA10)［22q13-qter, E46L］
脊髄小脳失調症12 型（SCA12)［5q31-33, PPP2R2B］
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA) ［12p12-ter, DRPLA gene］
脊髄小脳失調症31型（SCA31)

脊髄小脳失調症1 型（SCA1）
小脳失調で発症、腱反射亢進、注視眼振、外眼筋麻痺などが認められる。進行期には筋萎縮、外眼筋麻痺、腱反射の低下を伴うことが多い
第6染色体短腕、SCA1遺伝子内のCAGリピートに異常伸長を認める（40リピート以上）

髄小脳失調症2 型（SCA2）
小脳失調で発症することが多い、発症早期から緩徐眼球運動、腱反射の低下がみられることが多く、本疾患の特徴、痙性はまれで、むしろ筋ト?ヌスは経過と共に低下、発動性低下や人格低下も病期後半にあらわれる
第12染色体長腕に遺伝子座をもつSCA2遺伝子内のCAGリピートに異常伸長を認める（33リピート以上）

Machado-Joseph病 （SCA3）
常染色体優性遺伝、表現促進現象
若年?中年、ときに老年に小脳性運動失調を初発
眼振、錐体路徴候(痙性を示すことが多く特徴的)、その他アテトーシス、ジストニア、びっくり眼、顔面ミオキミア、眼球運動障害、筋萎縮などもある
晩期には感覚障害、自律神経症状 (排尿障害)も認められることがある
MRIで小脳萎縮、脳幹（特に被蓋部）萎縮を認める
第14染色体長腕（14q32）に遺伝子座をもつ MJD1遺伝子内のCAGリピートに異常伸長（55リピート以上）を認める

脊髄小脳失調症6 型（SCA6）
常染色体優性遺伝（表現促進現象はない）
中年?老年に小脳性運動失調で発症し、ゆっくりと進行する
歩行障害、四肢の失調、構音障害など純粋小脳失調を呈する
眼振が認められるが外眼筋運動障害はない
MRIで小脳萎縮のみを認める
第19染色体長腕上の電位依存性カルシウムチャネルのa1Aサブユニット遺伝子内のCAGリピートに異常伸長を認める（21リピート以上は本症の発症に強く関与）


Axial, Saggitalともに、小脳が選択的に萎縮しています。このような脳幹萎縮を伴わないパターンは、SAC6でよく見られます

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA)
常染色体優性遺伝（顕著な表現促進現象）
第12染色体短腕遺伝子内のCAGリピートに異常伸長を認める（49リピート以上）
発病年齢は小児から中年まで幅広く、発病年齢によって臨床症状が異なる
20歳以下の若年発病ではミオクローヌス、てんかん、精神発達遅滞又は痴呆、小脳性運動失調が主症状、40歳以上の発病では小脳性運動失調、舞踏アテトーシス、性格変化、痴呆などが主症状、20-40歳では上記の移行型を示す
眼振や錐体路徴候を呈することがあるが、外眼筋麻痺、筋萎縮、感覚障害などはほとんどない
MRI：小脳萎縮、脳幹萎縮というよりも子作りな感じ。尾状核の萎縮はありませんが、脳幹や大脳白質の高信号が広範に出現します


DRPLAの脳MRI、FLAIR強調画像

Read More

Elevated CSF N-acetylaspartylglutamate in patients with free sialic acid storage diseases. Neurology 2010 74: 302-305.
SLC17A5遺伝子変異の認められた遊離シアル酸蓄積病では、in vitro H-NMRSで測定された髄液のN‐アセチルアスパルチルグルタミン酸(NAAG)が上昇していた

Free sialic acid storage disease without sialuria.Ann Neurol. 2009;65:753-7.
遊離シアル酸蓄積病の原因遺伝子のSLC17A5のホモK136E変異は，尿中遊離シアル酸の増加を伴わないが髄液中では増加し白質変性症の原因となる．

A novel family with Lamin B1 duplication associated with adult-onset leucoencephalopathy.JNNP. 2009 Feb;80(2):237-40.
成人発症の白質脳症８家系のうち１家系で新たなラミニンB1遺伝子の2倍重複変異がみつかった．

Invited Article: An MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology 2009 72: 750-759.
白質脳症のMRIに基づく鑑別の総説

Insights into the dynamics of hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids. Neurology 2008 71: 925-929.
軸索球状体形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症では症状の出現前はMRIによる異常が検出されづらい

A Novel Duplication Confirms the Involvement of 5q23.2 in Autosomal Dominant Leukodystrophy. Arch Neurol. 2008;65:1496-1501.
成人発症型常染色体優性白質ジストロフィで5q23にLMNB1,FLJ36242,MARCH3遺伝子を含む新たなDulpicationを認めた

Read More

Systemic Administration of PRO051 in Duchenne’s Muscular Dystrophy. N Engl J Med. 2011 Mar 23.
デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者への PRO051 (アンチセンスオリゴヌクレオチド) 全身投与により，用量依存的な分子的有効性が認められ，12 週間の延長治療後の 6 分間歩行試験でわずかな改善が得られた

Gentamicin-induced readthrough of stop codons in Duchenne muscular dystrophy.Ann Neurol. 2010;67:771.
変異により停止コドンの出現するDMD患者にゲンタマイシン投与を行い，血清CK値の低下や筋力の回復，ジストロフィン活性の増加が認められた．

Marked Hemiatrophy in Carriers of Duchenne Muscular Dystrophy. Arch Neurol. 2010;67(4):497-500.
著明な半身の萎縮と筋の脂肪化を認めたDuchenne型筋ジストロフィー症保因者の2例

Efficacy of systemic morpholino exon-skipping in duchenne dystrophy dogs.Ann Neurol. 2009 Mar 13. [Epub ahead of print]
デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモデル犬に相補鎖薬の全身静脈投与によるエクソンスキッピング療法を行い，明らかな毒性を示さず，正常ジストロフィンの増加や症状の改善がみられた．

Disability and Survival in Duchenne Muscular Dystrophy. JNNP. 2008 Aug 19. [Epub ahead of print]
最近のドゥシャン型筋ジストロフィーの長期経過の観察では，歩行困難は平均9.4歳，電動車いすが14.6歳，呼吸補助が19.8歳で平均寿命は35歳．

Read More

Mitochondrial Transfer RNA(Phe) Mutation Associated With a Progressive Neurodegenerative Disorder Characterized by Psychiatric Disturbance, Dementia, and Akinesia-Rigidity. Arch Neurol. 2010;67(11):1399-1402.
精神症状、認知機能障害、寡動、固縮を来たしミトコンドリアtRNA(Phe）遺伝子変異(586 G>A)が原因と考えられた57歳女性例

POLG1 Variations Presenting as Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(9):1140-1143.
多発性硬化症類似の臨床徴候、画像所見が認められたPOLG1遺伝子関連ミトコンドリア異常症の2例

Isolated Distal Myopathy of the Upper Limbs Associated With Mitochondrial DNA Depletion and Polymerase Mutations. Arch Neurol. 2010;67(9):1144-1146.
両上肢の遠位部ミオパチー症状で発症したPOLG1遺伝子関連ミトコンドリア異常症の27歳男性例

Mitochondrial ND5 mutations mimicking brainstem tectal glioma. Neurology 2010 75: 93.
中脳周囲に脳幹被蓋部グリオーマ様のT2高信号を認め、mtDNAのND5遺伝子における13513 (G to A) 変異が検出された小児例

Severe epilepsy as the major symptom of new mutations in the mitochondrial tRNAPhe gene. Neurology 2010 74: 507-512.
ミトコンドリアtRNA Phe(MT-TF)遺伝子変異のより母系遺伝の重症てんかんのみを来した2つの家系

Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy Due to Mutations in RRM2B. Arch Neurol. 2009;66:1028-1032.
RRM2B遺伝子変異が原因と考えられたMNGIE（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy）の42歳女性例

Carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase therapy for MNGIE. Neurology 2008 71: 686-688.
MNGIE（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy）に対して、carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase療法 (CEETP) を施行した1例

Read More

Teaching NeuroImages: Double cortex: “Two” is too many. Neurology 2010 75: e8.
ダブルコルチン遺伝子変異による異所性灰白質症例の脳MRI

Bilateral periventricular nodular heterotopia in France: frequency of mutations in FLNA, phenotypic heterogeneity and spectrum of mutations
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1394-1398
両側性脳室周囲結節性異所性灰白質（BPNH）の最大の原因はX染色体上のflanaminAをコードするFLNA遺伝子変異によるものである。このたび32家系調査し、15人から12の新しい点変異が見つかった。

Layer-specific genes reveal a rudimentary laminar pattern in human nodular heterotopia. Neurology 2009 73: 746-753.
薬剤抵抗性のてんかん症例において摘出された脳の解析では、結節性異所性灰白質は大脳皮質のそれぞれのLayer特異的遺伝子でのin situによる解析で部位による差が見られる

Filamin A mutation, a common cause for periventricular heterotopia, aneurysms and cardiac defects. JNNP 2009;80:426-8.
Filaminの変異により心弁膜症，両側脳室周囲の結節性異形成や血管異常を呈した症例の報告

Interictal hypermetabolic subcortical band on brain FDG-PET in doublecortin mutation. Neurology 2008 71: 535.
強直性間代性発作後に皮質下の代謝が高度に亢進したダブルコルチン遺伝子変異を持つ皮質下帯状異所性灰白質 subcortical band heterotopia (SBH)の13歳女性例

Read More

Response of Motor Complications in Cockayne Syndrome to Carbidopa-Levodopa. Arch Neurol. 2008;65:1117-1121.
L-Dopa-Carbidopa併用療法で振戦、書字などの運動機能が改善したコケイン症候群の3例

Read More

乳幼児期から発症する進行性の早老性疾患。小頭症、身体発育遅延、知能障害、難聴、視神経萎縮 、特有な顔貌、日光過敏症 が見られる。

Read More

Mexiletine is an effective antimyotonia treatment in myotonic dystrophy type 1. Neurology 2010 74: 1441-1448.
メキシレチン経口投与は筋緊張性筋ジストロフィー1型症例において安全性が高く、さらにミオトニアに対する改善効果を持つ

Comparative analysis of brain structure, metabolism, and cognition in myotonic dystrophy 1 and 2. Neurology 2010 74: 1108-1117.
筋緊張性ジストロフィー（特に1型）ではエピソード記憶の低下が出現し、白質病変が見られ、前頭側頭葉の萎縮や糖代謝の低下などが検出され一部は認知機能の低下と関連している

Intergenerational contraction of the CTG repeats in 2 families with myotonic dystrophy type 1. Neurology 2009 73: 2126-2127.
CTGリピート数が世代を減るごとに全ての子孫で減少を認めた父親由来遺伝の筋強直性ジストロフィーの2家系

Strong association between myotonic dystrophy type 2 and autoimmune diseases .J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1293-1295
筋強直性ジストロフィー2型は1型に比べて自己免疫疾患合併の割合が21%と多い（1型では2%）。

Neuroimaging in myotonic dystrophy type 1. Neurology 2009 73: 1931.
筋強直性ジストロフィー1型で見られる側頭葉白質病変及び骨病変の脳MRI画像

Encephalopathic attacks in a family co-segregating myotonic dystrophy type 1, an intermediate Charcot-Marie-Tooth neuropathy and early hearing loss.JNNP. 09 Sep;80(9):1029-35
1型筋強直性ジストロフィーの家系で，末梢神経障害や繰り返す脳炎様の発作を呈し，DM1遺伝子変異と連鎖がみられる家系．

Risk of arrhythmia in type I Myotonic Dystrophy: the role of clinical and genetic variables.JNNP. 2009 Feb 22. [Epub ahead of print]
筋強直性ジストロフィー１型では，男性や高齢，筋症状が強いほど不整脈の危険が高い．

A polysomnographic study of daytime sleepiness in myotonic dystrophy type 1.JNNP. 2009 Feb 11. [Epub ahead of print]
筋強直性ジストロフィー１型では睡眠時無呼吸や低酸素血症が見られ，それとは関連なく日中の過度の眠気も見られる．

Premutation allele pool in myotonic dystrophy type 2. Neurology 2009 72: 490-497.
筋強直性ジストロフィー2型でもCCTGのPremutation alleleの存在が疑われる

Dehydroepiandrosterone for myotonic dystrophy type 1. Neurology 2008 71: 407-412.
筋強直性ジストロフィー1型成人例の筋力低下に対して、12週間のデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）補充療法は効果がRCTで認められなかった

Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. NEJM 2008;358:2688-97.
成人の１型筋強直性ジストロフィーでは不整脈や突然死の危険性が高く，重度の心電図異常（洞調律でない，240ms以上のRR間隔，120ms以上のQRS幅,２度以上の房室ブロック）を持つものは突然死の危険が高い

Read More