http://www.treatneuro.com Tue, 16 Mar 2010 01:23:18 +0000 http://backend.userland.com/rss092 ja 定義 涙腺･唾液腺分泌低下による乾燥症候群を主徴とする慢性炎症性疾患です もう少し難しく言うと、 慢性唾液腺炎と乾燥性角結膜炎を主徴とし、多彩な自己抗体の出現や高ガンマグロブリン血症をきたす自己免疫疾患の一つです。乾燥症が主症状となるので、角膜潰瘍や齲歯の増加を来しますが、唾液腺、涙腺だけでなく、全身の外分泌腺が系統的に障害されるため、autoimmune exocrinopathyと言われることもあります 診断 血液検査：赤沈、SS-A抗体、SS-B抗体、その他の自己抗体、免疫グロブリン測定 （SS-Aは高値であっても、低値であっても活動性の指標にはなりません） 眼科受診：シルマーテスト、角膜潰瘍の有無 耳鼻科受診：耳下腺シンチ 皮膚科受診：唾液腺生検 ガムテスト Sjogren (シェーグレン)症候群に伴う神経症状 末梢神経障害 脳神経症状：三叉神経障害など 無菌性髄膜炎 多発性硬化症類似の中枢神経障害：ミエロパチーが多い 診断基準 1.　生検病理組織検査で次のいずれかの陽性所見を認めること A）口唇腺組織で 4 mm2 あたり 1focus （導管周囲に50個以上のリンパ球浸潤）以上 B）涙腺組織で 4 mm2 あたり 1focus （導管周囲に50個以上のリンパ球浸潤）以上 2.　口腔検査で次のいずれかの陽性所見を認めること A）唾液腺造影で Stage1 （直径1mm未満の小点状陰影）以上の異常所見 B）唾液分泌量低下（ガム試験にて10分間 10ml 以下またはサクソンテストにて2分間 2g 以下）があり、かつ唾液腺シンチグラフィーにて機能低下の所見 3.　眼科検査で次のいずれかの陽性所見を認めること A)　Schirmer 試験で 5mm/5分以下で、かつローズベンガル試験（van Bijsterveld スコア）で 3 以上 B)　Schirmer試験で 5 分間に 5mm 以下で、かつ蛍光色素試験で陽性 4.　血清検査で次のいずれかの陽性所見を認めること A)　抗 Ro/SS-A 抗体陽性 B)　抗 La/SS-B 抗体陽性 [ 診断基準］ 上の 4 項目のうち、 いずれか 2 項目以上を満たせばシェーグレン症候群と診断する。 http://www.treatneuro.com/archives/3715 概念 四肢、顔面、体幹の緩徐で、情動的な不随意運動です。 手足をくねらせる、顔をしかめると表現できるような症状が出現します 原因 成人 脳血管障害 Extrapontine myelinosysisなど 小児 周産期障害：被殻、尾状核の障害（脳性小児麻痺） 基底核内有髄線維束 http://www.treatneuro.com/archives/3704 1．ボツリヌス毒素 2．薬物療法 　セルシン 　リボトリール 　アーテン：比較的大量に 　ドーパミンアゴニスト：パーロデルなど 　ネオドパストン 　 http://www.treatneuro.com/archives/3699 薬物療法 イノシンプラノベクス内服 インターフェロン脳室内投与（IFNα or IFNβ） リバビリン脳室内投与 対症療法 抗けいれん剤、筋緊張のコントロール、栄養管理 合併症 病期の進行とともに，重症心身障害に一般的にみられる合併症が加わる。 筋緊張亢進，関節拘縮 睡眠時閉塞性無呼吸及び分泌物過多による呼吸障害 胃食道逆流現象（嘔吐，吐血） 家族ケアー 青空の会 http://www.treatneuro.com/archives/3666 疫学 国内総患者数は約150人と非常にまれな疾患で、年間発症数5-10人程度です。小児科の疾患でもあり、国家試験ではよく見ても、実際に診療する機会のある神経内科医は殆どいません。 2歳未満に麻疹に罹患した場合や、免疫能が低下している状態での麻疹罹患で発症する可能性があります 発症の好発年齢は学童期で、発症の予防は麻疹ワクチン接種です 臨床症状 初発症状：学力低下、記憶力低下、行動が変、感情が不安定 その他：歩行が下手、持ち物を落とす、ミオクローヌス 経過　　Jabbourの分類 Ⅰ期：軽度の知的障害、正確変化、歩行障害 Ⅱ期：ミオクローヌス、知的障害や歩行障害の悪化 Ⅲ期：歩行や摂食できず、自律神経症状、筋緊張の亢進 Ⅳ期：意識は昏睡、ミオクローヌス消失、自発運動消失 診断 臨床症状 血清・髄液中麻疹抗体価の上昇、髄液IgG indexの上昇 脳MRI：大脳白質のT2高信号域（Ⅱ期以後）や大脳皮質 の萎縮（Ⅲ期以後） 脳波：周期性同期性高振幅徐波群発 脳生検組織：炎症所見、細胞核内封入体、電顕によるSSPEウイルスヌクレオカプ シド、蛍光抗体法によるSSPEウイルス抗原の証明、脳からのSSPEウイルスの分離 ハイブリダイゼーション法によるSSPEウイルス・ゲノムの脳内における証明 （PCR法ではSSPEでない者の脳でもしばしば陽性となるので，SSPEの診断にはあまり役立たない） 脳MRI T2強調画像：大脳皮質の軽度の萎縮と、白質の高信号を認めます 鑑別診断 早期には，てんかん，心因反応，精神病 大脳灰白質変性症，特に広義の進行性ミオクローヌスてんかん 白質脳症，特に副腎白質ジストロフィー その他の亜急性及び慢性脳炎 発症機序 ウィルス側の要因 麻疹ウィルスの変異株（SSPEウィルス）が中枢神経系に持続感染 M遺伝子の変異：粒子形成障害をおこす（Mタンパク質；ウィルス粒子の形成と細胞からの遊離をおこす機能） F遺伝子の変異：膜融合能の亢進（Fタンパク質；エンベロープ融合に関与） 宿主側の要因 IL-4産生が増加して、Th2が増加し抗体産生を促す MxAタンパク産生が増加し、ウィルス増殖が抑えられ神経細胞が免疫系から認識されにくくなる http://www.treatneuro.com/archives/3660 両側大脳に、前頭側頭葉優位だがほぼびまん性に、皮質直下白質中心にT2延長病変を認める http://www.treatneuro.com/archives/3654 なんと言っても、専門医試験は過去問だと思うのですが、直前に過去問以外に読んでおいても良い本は以下の通りです。 改訂版・神経内科のスピード学習と専門医学習 専門医試験、これを持っていないと始まりません 神経病理インデックス 最近、人気のある中枢神経、末梢神経の参考書です 臨床のための筋病理 筋病理はこれで。上記の神経病理インデックスと、この埜中先生の本と、この岡先生が書かれたリンクで、病理はほぼ十分かと思います。 カラーアトラス神経病理 さらに、病理が心配であればこの本も 神経MRI診断学 MRIは良書が沢山あって困りますが、、、 http://www.treatneuro.com/archives/3620 多発性硬化症と妊娠、IFN-β（ベタフェロン®、アボネックス®）について＞こちら 周産期のMSの活動性 MS と妊娠・分娩の関係については多くの疫学 的研究がおこなわれていて、妊娠・分娩が必ずしも MS に悪影響をおよぼさないことが明らかとなっています。 特に、欧州でおこなわれた pregnancy and multiple sclerosis (PRIMS) 研究が有名で、妊娠中のMS 再発率は低く、とくに第3三半期には再発率がおよそ 70% 減少していること が示されています。しかしながらこの研究ではMSとNMO の区別はなされていません。 また、出産後は一時的に再発率が上昇することも知られています。そして、母乳栄養をしている経産婦はMSの再発率が低下するという驚くべき報告もあります。 周産期のMSの病態 一般に、妊娠にともなう母体の免疫機能の変化としてサイ トカインバランスが Th2 へ偏倚することによって、妊娠を維持するように働いていることは有名かと思います。MSはTh1サイトカインが疾患増悪に関与していると考えられているため、妊娠中期のTh2 優位な状態が再発率減少の一因かもしれません。 http://www.treatneuro.com/archives/3614 ボトックスは承認条件により、使用に当たっては講習・実技セミナーを受講する必要があります。 Botox.jpから登録し、オンラインで受講し受講修了登録が可能です。 図説入りでわかりやすいボトックスの作用機序 http://www.treatneuro.com/archives/3610 Psychogenic movement disorders. Curr Opin Neurol. 2009 Aug;22(4):430-6. 心因性不随意運動に関する総説 http://www.treatneuro.com/archives/3585 とにかく器質的疾患を適切に除外した上で、早期の治療介入が重要で、治療が遅れると難治性になると言われています。 治療法 1. 心理療法 2. 認知行動療法 3. 催眠療法 4. リハビリテーション 5. 薬物療法 　特にうつ病が合併している場合は、抗うつ薬（SSRIなど） 予後 一般的には、予後はあまり良くなく、治療を行っても14%は不変、38%は悪化したとの報告があります 予後因子 (ref) Perceived effective treatment by the physician Presence of anxiety Elimination of stressor(s) Complying with instructions to follow-up with other physicians/therapists Specific medication 予後不良因子 Dissatisfaction with the physician Weaker physical health Longer duration of PMD symptoms History of smoking http://www.treatneuro.com/archives/3574 はじめに 神経内科医であれば、不随意運動を来す疾患を網羅的に検索しても原因がなく、心因性と考えざるおえない不随意運動をしばしば経験すると思います。一方で、近年これらの心因性不随意運動を積極的に診断する試みがなされてきています。 心因性不随意運動は、振戦が圧倒的に多く、次にジストニアが多いようです。舞踏運動の報告もありますが頻度はかなり低く、心因性movement disorderの2-5%程度のようです。以下の特徴が総説によく記載されています。 A) Historical（病歴） 1. Abrupt onset（急性発症） 2. Static course（非進行性） 3. Spontaneous remissions（自然寛解） 4. Obvious psychiatric disturbance（明らかな精神障害の合併） 5. Multiple somatizations（複数の身体化障害） 6. Employed in health profession（医療従事者） 7. Pending litigation or compensation（係争中の訴訟をかかえる） 8. Presence of secondary gain（二次的利益の存在） 9. Young age（若年、女性） B) Clinical（臨牀徴候） 1. Inconsistent character of movement (amplitude, frequency, distribution, selective ability) 一貫性に乏しい症状（頻度，振幅，分布など） 2. Paroxysmal movement disorder（発作性） 3. Movements increase with attention or decrease with distraction （注意させると増加し，気をそらさせると減少する；非常に重要な所見です！） 4. Ability ... http://www.treatneuro.com/archives/3560 Younger children with MS have a distinct CSF inflammatory profile at disease onset. Neurology 2010 74: 399-405. 小児期発症の多発性硬化症では10代発症と比較して7歳前後の発症群は、髄液細胞数の増加、好中球の割合の上昇が有意に見られたが、IgG値は低い傾向にあった Long-term effects of childbirth in MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:38-41 MSの女性330人を4群（1子供がいない群、2MS発症前に出産、3発症後に出産、4発症前にも後にも出産）に分けて、発症してからEDSS6に達するまでの期間と年齢を調べた。発症後に出産した群（3,4）は1群よりもリスクが0.61倍、どのタイミングであれ出産したもの（2,3,4）は1群に比べリスクが0.66倍と低かった。Difference in Disease Burden and Activity in Pediatric Patients on Brain Magnetic Resonance Imaging at Time of Multiple Sclerosis Onset vs Adults. Arch ... http://www.treatneuro.com/archives/3548 生活指導 全身の休養と保温 バランスのとれた食事内容 ストレスの軽減 口腔内の衛生、齲歯、歯肉炎の治療 また、神経症状と喫煙の関連も指摘されています 神経ベーチェット病 1. ステロイドパルス療法が一般的です その他、 2. アザチオプリン、メソトレキサート、シクロホスファミドパルスなどの併用が試みられることもあります 3. TNF阻害薬：治療抵抗例 急性型は副腎皮質ステロイド薬治療に反応して改善することが多いのですが、一部は急性発作を繰り返しながら、慢性進行型に移行します。 一方、精神症状、人格変化などが主体とした慢性進行型にあまり効果的な治療はありませんが、メソトレキサート週一回投与(10-15mg/wk)の有効性が報告されてはいます。 眼病変に使われるシクロスポリンは禁忌ですので、神経症状の出現をみたら中止して下さい 血管病変 副腎皮質ステロイド薬（0.5-1.0mg/kg） 以下の免疫抑制剤の併用も考慮します アザチオプリン(50-100mg) シクロフォスファミド(50-100mg) シクロスポリンA (5mg/kg) 外科的治療：動脈瘤破裂例など。手術後に縫合部の仮性動脈瘤の形成などの病変再発率が高いので、可能な限り保存的に対処すべきとの意見もあります。また、手術した場合には、術後再発の防止のための免疫抑制療法を十分に行う必要があるようです。 深部静脈血栓症をはじめ血管病変に対しては抗凝固療法を併用することも多いのですが、肺出血のリスクを上げる可能性もあって一定した見解はないようです 眼症状 虹彩毛様体など前眼部に病変がとどまる場合：副腎皮質ステロイド点眼薬+散瞳薬 重症網膜脈絡膜炎：急性眼底発作時にステロイドのテノン嚢下注射あるいは全身投与を行って、発作予防としてコルヒチン 0.5-1.5mgが良く使用されます。 難治例：シクロスポリン 5mg/kg程度より開始して、トラフ値は150ng/mlを目安に調整します 難治例2：インフリキシマブ（TNF阻害薬）が保険適用となりました。投与スケジュールは関節リウマチに、投与量はクローン病に準じ、0, 2, 6週に 5mg/kg投与し、以後8週間隔とするのが一般的です。 皮膚粘膜症状 口腔内アフタ性潰瘍、陰部潰瘍：副腎ステロイド軟膏を局所塗布 内服薬：コルヒチン、セファランチン、エイコサペンタエン酸など 生活指導：口腔内、病変局所を清潔にたもつことを指導するのも重要です 関節炎 コルヒチン 消炎鎮痛薬 少量副腎皮質ステロイド薬(プレドニゾロン換算10mg程度まで)：上記で効果がない場合に使用します。短期的投与が望ましいようです 腸管病変 副腎皮質ステロイド薬（0.5-1.0mg/kg）：状態をみながら漸減し、できれば中止。長期投与は避けるのが原則です スルファサラジン (1500〜2000mg) メサラジン(1500〜2500mg) アザチオプリン (50-100mg) TNF阻害薬：難治例 外科的治療：消化管出血や穿孔例 http://www.treatneuro.com/archives/3531 Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52. 急性静脈血栓塞栓症の治療において，固定用量のダビガトランはワルファリンと同程度に有効で，同等の安全性プロファイルを示し，検査によるモニタリングを必要としない． http://www.treatneuro.com/archives/3518 ABCD2スコア 7点満点のスコアで、最初の受診より2日以内に脳卒中を起こすリスクは、 スコア0～3の患者は1.0％、 4～5の患者は4.1％、 6～7の患者は8.1％ table { border-collapse: collapse; } th { border: solid 1px #666666; color: #000000; background-color: #ff9999; } td { border: solid 1px #666666; color: #000000; background-color: #ffffff; } 臨床所見 カテゴリー Score A 年齢 60歳以上 1 60歳未満 0 B 血圧 SBP＞140mmHg and/or DBP＞90 mmHg 1 その他 0 C 臨床症状 一側の筋力低下 2 麻痺を伴わない構音障害 1 その他 0 D 持続時間 60分以上 2 10～59分 1 10分未満 0 D 糖尿病 あり 1 なし 0 合計 合計 合計 7 メモ：血圧はTIA発作後最初に測定した値を使用する ABCDスコア table { border-collapse: collapse; } th { border: solid 1px #666666; color: #000000; background-color: #ff9999; } td { border: solid 1px #666666; color: #000000; background-color: #ffffff; } thead th { background-color: #9AD4FF; } 臨床所見 カテゴリー Score A 年齢 60歳以上 1 60歳未満 0 B 血圧 SBP＞140mmHg and/or DBP＞90 mmHg 1 その他 0 C 臨床症状 一側の筋力低下 2 麻痺を伴わない構音障害 1 その他 0 D 持続時間 60分以上 2 10～59分 1 10分未満 0 合計 合計 合計 6 メモ：血圧はTIA発作後最初に測定した値を使用する http://www.treatneuro.com/archives/3501 中大脳動脈領域脳梗塞のCT 判定基準としてAlberta Stroke Programme Early CT Score（ASPECTS）を用いることが近年，一般化しています。これはMCA 灌流領域を代表的2 断面の10 カ所に分類して、陽性箇所を減点法で採点するものです。つまり点数が低い方が、梗塞面積が広いことを意味します。 例えば、8 点以上で患者予後が良好とされています。また、ASPECTS 8–10 点は7 点以下に比べ90 日死亡率が0.67 倍と低くなり、90 日modified Rankin Scale（mRS） 0–1 のNNT が8 人から5 人に減ることも報告されています。 CT用の10点満点のASPECTSと、DWI用の11点満点のASPECTS-DWIがあります http://www.treatneuro.com/archives/3496 A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26. 多発性硬化症に対するクラドリビン治療はプラセボと比較して、96週時点の再発率、障害進行リスクならびにMRI評価指標を有意に改善したA placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26. 多発性硬化症に対する経口fingolimod投与はいずれの用量とも、プラセボと比較して再発率、障害進行リスク、MRI評価のエンドポイントを改善した http://www.treatneuro.com/archives/3492 BOLD (blood oxygenation level dependent) 効果 血波中には酸素と結合したヘモグロビン(オキシヘモグロビン; Oxy-Hb)と結合していないヘモグロビン(デオキシヘモグロビン:Deoxy-Hb) が存在します。 Deoxy-Hbはその構造上の特性から周囲組織との聞に磁場不均一性を生じるため、その結果、MRIの信号を低下させるます。さらに通常、安静時の脳では静脈血中のDeoxy-Hbによりもともと信号が低下した状態にあります。 ここで被験者が課せられた課題を実行すると、その課題に必要とされる神経細胞群が賦活されます。 このように、何らかの刺激で局所の脳が賦活されると、その局所の脳血量が増加することで相対的にDeoxy-Hbが減少し、MRIの信号強度がその領域だけ増すことになって、脳の機能に関連した画像が得られるという仕組みです。 つまり、fMRIは脳神経活動に伴った局所の脳血流変化をMRI信号の変化として捉えて、間接的に脳の活動を観察しようというものです。 この原理はBOLD (blood oxygenation level dependent) 効果とよばれていて、1990 年にOgawaらによって発見されました http://www.treatneuro.com/archives/3485 Scoliosis Surgery in Children With Neuromuscular Disease: Findings From the US National Inpatient Sample, 1997 to 2003. Arch Neurol. 2010;67(2):231-235. 神経筋疾患を発症した小児への側湾症に対する外科的治療は、治療期間が長くなり、合併症も多く利点がない http://www.treatneuro.com/archives/3471 Teaching NeuroImages: MRI in methylmalonic acidemia. Neurology 2010 74: e14. 両側淡蒼球にT2高信号を認めたメチルマロン酸血症の女児例 http://www.treatneuro.com/archives/3454 Teaching NeuroImages: MRI in maple syrup urine disease. Neurology 2010 74: e12. 広範な白質病変の一部に拡散能の低下領域が認められたメープルシロップ尿症の女児例 http://www.treatneuro.com/archives/3441 Teaching NeuroImages: Progressive facial hemiatrophy (Parry-Romberg syndrome) with ipsilateral cerebral hemiatrophy. Neurology 2010 74: e11. 同側の大脳萎縮を認めた進行性顔面半側萎縮症 （Parry Romberg Syndrome）の52歳男性例 http://www.treatneuro.com/archives/3436 Teaching NeuroImages: Falsely disappearing stroke secondary to isodense subdural hematoma. Neurology 2010 74: e15. 硬膜下血腫により陳旧性脳梗塞病変が脳CT上消失したように描出された59歳男性例Teaching NeuroImages: Middle cerebral artery aneurysm rupture presenting as pure acute subdural hematoma. Neurology 2010 74: e13. 中大脳動脈の動脈瘤破裂により純粋な硬膜下血腫を来した33歳男性例Peripheral intracranial aneurysm causing subdural hematoma without subarachnoid hemorrhage. Neurology 2010 74: 268. 中大脳動脈末梢枝の動脈瘤によりくも膜下出血の併発なく硬膜下血腫を発症した75歳男性例 http://www.treatneuro.com/archives/3432 基本的な治療法 1. metronidazole 250mg 4 回/日 経口 または 500mg 3 回/日 10～14 日 2. メトロニダゾール無効例、あるいは非耐容、副作用出現時 vancomycin 125mg 4 回/日 経口 10～14 日 3.重症例 vancomycin 250～500mg 4 回/日 経口 10～14 日 再発性偽膜性大腸炎 1. 初回再発 初回と同治療を行う 2. 再発　(2 回目以後) vancomycin 減量法 125mg 4 回/日 経口 ７日 125mg 2 回/日 経口 ７日 125mg １回/日 経口 ７日 125mg １回/隔日 経口 ７日 vancomycin 間欠投与法 125~500mg 1 回/2~3 日 経口 21 ... http://www.treatneuro.com/archives/3419 Treatment with Monoclonal Antibodies against Clostridium difficile Toxins. N Engl J Med. 2010;362:197-205. Clostridium difficile（C. difficile）感染の再発に対して、抗C. difficileモノクローナル抗体（CDA1＋CDB1）が有効である http://www.treatneuro.com/archives/3415 パンコマイシン もっともエピデンスが豊富である. グラム陽性球菌全般に有効。 組織移行があまりよくないこともあり、トラフ濃度を15〜20μg/mL 前後に設定して使用することが推奨されている。 ※ 腎機能障害と血中濃度との関連性は不明である. ※ Red neck 症候群:直接ヒスタミン遊離作用を有するための皮脂発赤や掻痒の誘発 投与速度を遅くするなどで対処できる場合もある テイコプラニン(タゴシッド) パンコマイシンと類似構造で、作用も似ている. • Redneck 症候群などの副作用がパンコマイシンより少ない。 トラフ濃度を15μg/mL に設定することが推奨され、特に心内膜炎や血流感染では20μg/mL 以上に維持しないと治療失敗が噌加するとの報告がある アルベカシン(ハベカシン) 本邦でのみ使用されており、エピデンスが少ない MRSA 以外のグラム陽性薗には無効ないし効果が不明 アミノグリコシド系薬なので、共通の副作用や薬理特性がある ピーク濃度9〜20μg/mL、トラフ濃度く2μg/mL の設定が推奨される リネゾリド(ザイボックス) パンコマイシン耐性に対する数少ない抗菌薬の一つである グラム陽性球菌全般に有効で、組織移行がよい 血中繊度モニタリングが不要 長期(2 週以上)投与で骨髄陣容誘発と、耐性薗誘導のリスクが上昇する その他 リファンピシン、ミノマイシン、キヌプリスチン・ダルフォプリスチン、ダプトマイシン など http://www.treatneuro.com/archives/3385 妊娠中の抗痙攣薬内服による、催奇形性の危険性は以下様に報告されています[ref1]。バルプロ酸（デパケン）内服、併用両方はどうしても催奇形性の危険性が上昇してしまいます。 ラモトリジン (LTG)の催奇形性は低いようです。その他の新薬では、topiramate (TPM)は6-7%と高く、gabapentin (GBP)は3%程度、levetiracetam (LEV)はばらつきが多いものの結構低いようです[ref2] 治療 患者数 奇形発現率(%) [95%Cl] AED非服用女性 108,084 3.27 [1.37-5.17] 単剤療法 CBZ 4,411 4.62 [3.48-5.76] LTG 1,337 2.91 [2.00-3.82] PB ... http://www.treatneuro.com/archives/3323 Assessment: Efficacy of transcutaneous electric nerve stimulation in the treatment of pain in neurologic disorders (an evidence-based review): Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010 74: 173-176. 経皮的神経電気刺激による慢性頭痛疾患に対する推奨度の総説 http://www.treatneuro.com/archives/3304 Biotin-Responsive Basal Ganglia Disease in Ethnic Europeans With Novel SLC19A3 Mutations. Arch Neurol. 2010;67(1):126-130. SLC19A3遺伝子に二つの新たな変異を認めた、ビオチン応答性基底核疾患の2例Congenital null mutations of the FOLR1 gene: a progressive neurologic disease and its treatment. Neurology 2009 73: 2127-2129. 葉酸受容体アルファ(FOLR1) 遺伝子の機能喪失変異による乳児型脳葉酸欠乏症の家系 http://www.treatneuro.com/archives/3216